專利名稱：含防腐劑的硅氧烷彈性體的制作方法
專利說明含防腐劑的硅氧烷彈性體 本發(fā)明涉及包括硅氧烷彈性體(Silikonelastomer)和均勻分布的防腐劑的組合物，其制備方法，和其在醫(yī)療制品中的用途。
由塑料制成的醫(yī)療制品(例如導(dǎo)管(Katheter))現(xiàn)在用于許多診斷和治療目的的應(yīng)用中。中心靜脈導(dǎo)管例如用于現(xiàn)代重癥監(jiān)護(hù)治療(intensivtherapie)中用于侵略性監(jiān)控和治療策略如連續(xù)血液過濾。尿路導(dǎo)管是現(xiàn)代醫(yī)療護(hù)理的必需元件并且是不可缺少的，例如在治療排尿障礙中。雖然現(xiàn)代的醫(yī)療制品已經(jīng)顯著改進(jìn)了重癥監(jiān)護(hù)患者的治療，但是它們的應(yīng)用還是伴隨著相當(dāng)?shù)奈ｋU。頻繁使用塑料制品，例如，導(dǎo)管，已經(jīng)導(dǎo)致所謂聚合物-相關(guān)的感染的急劇增加。通常聚合物-相關(guān)的感染主要是由多重耐藥的醫(yī)院性病原體所引起的，所述多重耐藥的醫(yī)院性病原體附著到制品的塑料表面并隨后繁殖(kolonisieren)(Urogenitale Infektionen，A.Hofstetter編輯，Springer 1999，241-64)。
導(dǎo)管-相關(guān)的感染現(xiàn)在是重癥監(jiān)護(hù)患者的發(fā)病和死亡的重要原因。最近的研究證明70-90％的醫(yī)院獲得的尿路感染與尿路裝置(導(dǎo)尿術(shù))有關(guān)。例如，在0.5-28％的患者中，膀胱的單導(dǎo)尿術(shù)后出現(xiàn)細(xì)菌尿。導(dǎo)管-相關(guān)的尿路感染的發(fā)生率此外取決于導(dǎo)管時間和患者的年齡、性別和病況(免疫力)(Urogenitale Infektionen，A.Hofstetter編輯，Springer 1999，241-64)。然而，使用導(dǎo)管不僅包括患者更高的感染風(fēng)險，而且引起高的后續(xù)療法成本。Givens和Wenzel能夠表明醫(yī)院性尿路感染提高了術(shù)后病人住院時間達(dá)平均2.4天，并且引起了相應(yīng)的額外費用(J.Urol.1980，124646-48)。出于醫(yī)學(xué)和經(jīng)濟(jì)的原因，預(yù)防導(dǎo)管-相關(guān)的感染因此在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中具有最高的優(yōu)先權(quán)。
除了外傷和血栓栓塞并發(fā)癥外，導(dǎo)管-相關(guān)的感染可能發(fā)展成膿毒癥，在重病特別護(hù)理中使用中心靜脈導(dǎo)管時，也是嚴(yán)重的問題。
大量的研究已經(jīng)顯示了凝固酶-陰性葡萄球菌，暫居性病菌金黃色葡萄球菌和各種的念珠菌屬物種是導(dǎo)管-相關(guān)的感染的主要原因。在導(dǎo)管的應(yīng)用期間，這些微生物，其普遍存在于皮膚中，穿透皮膚的生理屏障并且因此到達(dá)皮下區(qū)域并且最終到達(dá)血流。細(xì)菌附著到塑料表面被認(rèn)為是異物感染的發(fā)病機(jī)理中的必要步驟。皮膚病菌附著到聚合物表面，隨后開始細(xì)菌的代謝活性增殖以及聚合物的定殖(Besiedlung)。這與通過細(xì)菌排泄細(xì)胞外的多糖蛋白復(fù)合物產(chǎn)生生物薄膜有關(guān)。生物薄膜輔助病原體的附著并且保護(hù)它們不受免疫系統(tǒng)的某些細(xì)胞的攻擊。另外，薄膜形成屏障，其是許多抗生素不能穿透的。在聚合物表面上的病原體病菌的強(qiáng)烈增殖可以最終導(dǎo)致膿毒性菌血癥。這種感染的療法需要除去受感染的導(dǎo)管，因為使用抗生素的化學(xué)療法將需要非生理學(xué)的高劑量。
使用中心靜脈導(dǎo)管的細(xì)菌誘發(fā)的感染的發(fā)生率平均為大約5％?？偟恼f來，經(jīng)證實中心靜脈導(dǎo)管引起重病特別護(hù)理中的全部膿毒癥案例的約90％。使用中心靜脈導(dǎo)管因此不僅包括患者更高的感染風(fēng)險，而且引起極高的后續(xù)療法成本(后期治療，在診所中延長的停留時間)。
與尿路和中心靜脈導(dǎo)管有關(guān)的問題僅能部分地通過預(yù)防措施來解決，例如，衛(wèi)生措施(導(dǎo)管的處理，工作人員的培訓(xùn))或者常規(guī)的腔內(nèi)抗生素給藥。
防止聚合物-相關(guān)的感染的合理策略包括改變所用的聚合物材料。這種改變的目標(biāo)必須是抑制細(xì)菌附著和已經(jīng)附著的細(xì)菌的增殖，從而以此預(yù)防異物感染。這可以例如通過將合適的抗微生物活性物質(zhì)(例如抗生素)結(jié)合到聚合物基質(zhì)中來實現(xiàn)，條件是所結(jié)合的活性成分還能夠以受控方式從聚合物基質(zhì)中擴(kuò)散。耐感染的材料因此應(yīng)當(dāng)具備以下性能 1)寬范圍的抗在相應(yīng)的導(dǎo)管相關(guān)感染情況下有關(guān)微生物的效果，特別地凝固酶-陰性葡萄球菌如金黃色葡萄球菌(對于中心靜脈導(dǎo)管，腸球菌、變形桿菌、克雷伯氏桿菌，腸桿菌屬物種(對于尿道導(dǎo)管) 2)抗微生物效果的足夠的持續(xù)時間，要求是作用的持續(xù)時間大于30天 3)保護(hù)材料的內(nèi)外表面 4)聚合物改性不應(yīng)損害材料的生物相容性(凝血活性，細(xì)胞毒性)或者機(jī)械性能(拉伸強(qiáng)度，模量，硬度) 生產(chǎn)醫(yī)用抗微生物改性的聚合物的方法已經(jīng)被公開。
EP-A 0 696 604描述了脂族熱塑性聚氨酯-脲，其由于脲基是親水的，但是其不能防止在導(dǎo)管表面上的細(xì)菌附著和增殖。EP-A 1 067 974，EP-A 0 927 222，EP-A 1 128 724和EP-A 1 128 723描述了抗菌活性的熱塑性化合物，其中通過高粘度處理技術(shù)將活性成分以充分細(xì)小和均勻分布的方式引入。然而，比較實驗已經(jīng)表明，擠出機(jī)中的剪切力不足以在用于生產(chǎn)導(dǎo)管軟管所使用的固相硅橡膠中獲得粉末狀活性成分所需要的分布。
具有含活性成分的涂層的用于醫(yī)學(xué)應(yīng)用的聚合物材料還在EP-A 328421中提到。描述了用于生產(chǎn)抗微生物活性涂層的方法和施加到醫(yī)療設(shè)備表面上的方法。涂層由聚合物基質(zhì)，特別地聚氨酯，硅酮或可生物降解的聚合物，和抗微生物活性物質(zhì)，優(yōu)選地銀鹽(銀磺胺噻嗪)和氯己定或抗生素的協(xié)同組合組成。這一出版物描述了各種聚合物，尤其是硅酮，與抗生素的組合。然而，沒有提及將粉末狀的活性成分結(jié)合到硅橡膠中的困難。本發(fā)明的方法沒有描述在這一出版物中。
歐洲專利EP-A 0 688 564描述了含活性成分的硅氧烷彈性體，其釋放速率可以通過交聯(lián)密度來控制。沒有提及在硅氧烷彈性體中的活性成分粒度的特別重要性和這是如何獲得的。另外，描述了輔助活性成分的釋放的添加劑，而這在本發(fā)明中被有意地省去。
US出版物4230686(

等)描述了室溫-交聯(lián)(RTV)硅氧烷彈性體，其包括非離子親油性活性成分。根據(jù)這一出版物(第5欄，第57-59行)，這種硅氧烷彈性體適合作為針對親油性非離子活性成分的緩慢釋放的活性成分載體。另外，第7欄第51-60行描述了將活性成分以干燥粉末的形式混入到硅氧烷彈性體中。在這種情況下，粒度據(jù)說是通過下述方式選擇的活性成分在水中的溶解度越大，所結(jié)合的顆粒的尺寸(4-400μm)必須越大。
本發(fā)明的目標(biāo)是提供新的硅氧烷彈性體，其適于生產(chǎn)用于短期植入用的醫(yī)學(xué)成形制品，特別地導(dǎo)管，并且長時間(大于30天)有效地防止了微生物的表面繁殖。
本發(fā)明的另外的目標(biāo)將是提供一種方法，其使得以良好分布的方式將活性成分結(jié)合到硅氧烷彈性體中。
現(xiàn)在已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本發(fā)明的硅氧烷彈性體，其包括非常小的粒度(約3μm)的防腐劑，特別是選自雙吡啶鎓(Bispyridinium)烷烴、聚合氨基縮二胍、季銨化合物的那些，尤其地，苯扎氯銨、和氯己定、?；橇_定和三氯生，已經(jīng)產(chǎn)生了在導(dǎo)管表面上的長達(dá)數(shù)星期的抗細(xì)菌定殖的非常好的活性。
本發(fā)明因此首先涉及硅氧烷彈性體，其包括至少一種均勻分布的防腐劑，其中防腐劑特別地是懸浮液的形式，其中值粒度d50為0.5-15μm，優(yōu)選地1-10μm，粒度分布為0.1-30μm，優(yōu)選地0.5-20μm。
本發(fā)明還涉及用于用于混入防腐劑的懸浮液在硅橡膠制劑中的用途，在優(yōu)選的變體中，懸浮介質(zhì)可被化學(xué)結(jié)合到硅氧烷彈性體中。
本發(fā)明還涉及成形制品，其是通過交聯(lián)根據(jù)本發(fā)明的硅橡膠制劑而產(chǎn)生的。
本發(fā)明另外涉及根據(jù)本發(fā)明的硅氧烷彈性體用于制備以下物品的用途醫(yī)用軟管、膀胱導(dǎo)管(Foley導(dǎo)管、間歇性導(dǎo)管、恥骨上方和經(jīng)尿道的導(dǎo)管)、血液透析導(dǎo)管、單和多腔中心靜脈導(dǎo)管、周圍性導(dǎo)管、熱稀釋法導(dǎo)管、用于經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)(PTCA)的氣囊導(dǎo)管。
本發(fā)明還涉及可以由根據(jù)本發(fā)明生產(chǎn)的硅氧烷彈性體的醫(yī)療器械，特別地導(dǎo)管。
本發(fā)明還涉及一種用于制備根據(jù)本發(fā)明的硅橡膠的方法，包括提供下述的硅橡膠制劑和聚合所述硅橡膠制劑。本發(fā)明還涉及所述硅橡膠制劑。
根據(jù)本發(fā)明的硅橡膠制劑包括以下組分 A)至少一種式(I)的聚硅氧烷 R1R22SiO-(SiR3R4O-)xSiR1R22 (I) 其中基團(tuán) R1和R2在各自情況下可以相同或不同，并且各自是C1-C12-烷基、C1-C12-氟烷基和任選被取代的苯基或萘基， R3和R4明確地在各個重復(fù)單元中可以各自相同或不同，并且各自是C1-C12-烷基、C1-C12-氟烷基和任選被取代的苯基或萘基，和另外地是-OSiR2R3R，其中R表示分枝中的類似于式(I)的硅氧烷鏈的延伸部分，使得聚合物分子可以具有式SiO4/2和R3SiO3/2的分枝單元， R1和R3另外彼此獨立地是C1-C12-鏈烯基，在該情況下，聚合物包括0.0002-3重量％的乙烯基基團(tuán)，并且該分子具有至少兩個烯屬不飽和的重鍵， x是2-15000的整數(shù)并且是如此變化的使得聚合物的粘度在25℃為0.1-1000Pas， B)任選地至少一種填料，其BET比表面積為50-500m2/g， C)任選地至少一種填料，其BET比表面積低于50m2/g， D)任選地至少一種其它的助劑， E)任選地至少一種飽和疏水化劑(Hydrophobierungsmittel)，其選自二硅氮烷，硅氧烷二醇，烷氧基硅烷，甲硅烷基胺，硅烷醇，乙酰氧基硅氧烷，乙酰氧基硅烷，氯代硅烷，氯代硅氧烷和烷氧基硅氧烷， F)任選地至少一種不飽和的疏水化劑，其選自乙烯基取代多次的甲基二硅氮烷、和甲基硅烷醇和烷氧基硅烷，其各自具有不飽和的基團(tuán)，選自鏈烯基、鏈烯基芳基、丙烯酰基和甲基丙烯?；?， G)任選地至少一種無官能(nicht funktionelles)的聚硅氧烷， H)任選地至少一種針對氫化硅烷化(Hydrosilylierung)反應(yīng)的抑制劑， I)至少一種式(II)的聚氫硅氧烷 R21R222SiO-(SiR23R24O-)xSiR21R222 (II) 其中取代基 R21和R22在各自情況下可以相同或不同，并且各自是C1-C12-烷基、C1-C12-氟烷基和任選被取代的苯基或萘基， R23在各自情況下，明確地在各個重復(fù)單元中，彼此獨立地是氫、C1-C12-烷基、C1-C12-氟烷基和任選被取代的苯基或萘基，和另外地是-OSiR23R24R，其中R表示分枝中的類似于式(II)的硅氧烷鏈的延伸部分，使得聚合物分子可以具有式SiO4/2和R23SiO3/2的分枝單元，其中在這些甲硅烷基二氧基單元中的至少4個中的R23是H，使得該分子具有至少4個交聯(lián)位點， R24在各自情況下，明確地在各個重復(fù)單元中，彼此獨立地是C1-C12-烷基、C1-C12-氟烷基和任選被取代的苯基或萘基，和另外地是-OSiR23R24R，其中R表示分枝中的類似于式(II)的硅氧烷鏈的延伸部分，使得聚合物分子可以具有式SiO4/2和R23SiO3/2的分枝單元， x是4-10000的整數(shù)并且是如此變化的使得聚合物的粘度在25℃為0.0005-0.1Pas， J)至少一種催化劑，其包括鉑族元素， 其中，基于100重量份的組分A)，存在著最大3重量份的金屬化合物例如氧化物和/或碳酸鹽，以及Fe、Al、Zn、Ti、Zr、Ce或其它鑭系元素的其它的鹽和絡(luò)合物化合物， K)至少一種懸浮液，其中懸浮介質(zhì)是式(I)和/或(II)的聚硅氧烷和/或無官能(nicht funktionell)的硅氧烷G)，并且包括至少一種防腐劑，特別地，選自雙吡啶鎓(bispyridinium)烷烴、聚合氨基縮二胍、季銨化合物的那些，特別地苯扎氯銨、和氯己定、?；橇_定和三氯生。
雙吡啶鎓(bispyridinium)烷烴 原則上合適的活性成分全部是在DE 27 08 331 C2的28頁的權(quán)利要求1-4中所限定的活性成分。實施例1-82的化合物(第5頁至第18頁第19行)被優(yōu)選地使用，以及奧替尼啶，其鹽酸鹽或者非常特別優(yōu)選地二鹽酸鹽1，1′-(1，10-癸烷二基)雙[4-(辛基氨基)吡啶鎓]二氯化物是特別優(yōu)選地被使用。
稱為雙[4-(被取代的氨基)-1-吡啶鎓]烷烴的這些活性成分由通式(III)和(IV)來限定
其中 Y是具有4-18個碳原子的亞烷基， R是C6-C18-烷基，C5-C7-環(huán)烷基或被鹵素原子取代的苯基，和 A是兩個一價或一個二價的陰離子。
Y優(yōu)選地是1，10-亞癸基或1，12-亞十二烷基，特別優(yōu)選地1，12-亞十二烷基。
R優(yōu)選地是正己基，正庚基或正辛基，特別優(yōu)選地正辛基。
A例如是一個硫酸根，在各自情況下，2個氟離子，氯離子、溴離子、碘離子或甲磺酸根離子，優(yōu)選地在各自情況下2個氟離子、氯離子、溴離子，特別優(yōu)選地2個氯離子。
式(IV)表示相應(yīng)的游離堿，其可以通過有機(jī)化學(xué)的常用方法由式(III)的鹽通過中和來制備。式(III)的鹽往往在文獻(xiàn)中還以式(V)的形式來描述 式(IV)×H2A (V) 其中，“式(IV)”和A具有如上所述的含義。關(guān)于其性質(zhì)來說，化學(xué)式僅僅是一種簡化的事實描述。在這種情況下，包括互變異構(gòu)體，就此而言不能證明在通常條件和溫度下它們可被區(qū)分。對于奧替尼啶二鹽酸鹽，在各自情況下仍然存在著2個化學(xué)文摘登記編號(Chemical AbstractsRegistry Nummer)和在現(xiàn)有歐洲工業(yè)化學(xué)物質(zhì)名錄(

Altstoffinventar)中的2個編號。對于本發(fā)明，是否使用式(III)或式(V)的化合物或者它們以何種形式存在于聚合物組合物中是不相關(guān)的。優(yōu)選地使用式(III)或(V)的鹽。
聚合氨基縮二胍 根據(jù)本發(fā)明的待使用的氨基丙基縮二胍特別地具有式VI
其中n是1-500的整數(shù)，還可以使用式VI的化合物的鹽，特別地其鹽。
式VI的化合物是已知的。它們的制備例如在GB 702 268和GB 1152 243中進(jìn)行了描述。另外，這些化合物也是市售可得的，例如以VantocilTM、CosmocilTM的形式，或者以ArlagardTM E的形式，獲自ICIChemicals。
取決于它們的制備方式，式VI的化合物可以包括一定比例的式VII的副產(chǎn)物
或其鹽，其中n同樣是1-500的整數(shù)。式VI的化合物與式VII的化合物的混合物可以同樣根據(jù)本發(fā)明來使用。式VII的化合物的比例，基于式VI的化合物和式VII的化合物的總量，優(yōu)選地是小于20重量％，更優(yōu)選地小于2-10重量％，特別優(yōu)選地是0重量％。
式VI或VII中的指數(shù)n優(yōu)選地是1-200，優(yōu)選地2-100，特別優(yōu)選地2-50和非常特別優(yōu)選地3-12。取決于式VI或VII中的指數(shù)n的意義，可以使用的氨基丙基縮二胍的分子量是低達(dá)式VI的單體(n＝1)的分子量，或者如果使用低聚物，即如果n例如是3-8，所述分子量為約600-1600，或者如果n表示明顯更高的值，例如約270-500，所述分子量為約50000-約90000。
合適的鹽是與無機(jī)或有機(jī)酸的鹽，例如，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、葡糖酸鹽、磺酸鹽、馬來酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽或檸檬酸鹽。
防腐劑優(yōu)選地被結(jié)合到根據(jù)本發(fā)明的硅橡膠制劑，其濃度對應(yīng)于其抗微生物活性。在硅氧烷彈性體中，防腐劑的通常使用的濃度范圍是0.01-10.0重量％，優(yōu)選地0.05-5重量％，特別優(yōu)選地0.1-5重量％。
對于本發(fā)明的目的，組分A)定義為上述的通式(I)的至少一種線型或分枝的聚硅氧烷。
R1R22SiO-(SiR3R4O-)xSiR1R22(I) R1和R2在各自情況下可以相同或不同，并且各自優(yōu)選地是C1-C12-烷基，C1-C12-氟烷基，和任選地被F，Cl，CF3，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C3-C7-環(huán)烷基，C2-C6-鏈烯基或苯基取代一次或多次的苯基或萘基。
R3和R4明確地在各個重復(fù)單元中可以各自相同或不同，并且各自優(yōu)選地是C1-C12-烷基，C1-C12-氟烷基和任選地被F，Cl，CF3，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C3-C7-環(huán)烷基，C2-C6-鏈烯基或苯基取代一次或多次的苯基或萘基。
R1和R3另外優(yōu)選地彼此獨立地還是C1-C12-鏈烯基，其中聚合物包括0.0002-3重量％的乙烯基基團(tuán)，并且各個分子具有至少兩個烯屬不飽和重鍵。
x優(yōu)選地是2-15000的整數(shù)并且是如此變化的使得聚合物的粘度在25℃為0.1-1000Pas。
R2-R4特別優(yōu)選地是C1-C12-烷基。
R1特別優(yōu)選地是乙烯基。
R2-R4非常特別優(yōu)選地是甲基。
組分A)的粘度優(yōu)選地是0.1-30000Pas。
對于本發(fā)明的目的，組分B)具有BET比表面積為50-500m2/g的填料的意義。對于這些來說，合乎目的的是增強(qiáng)填料。在這方面增強(qiáng)是指機(jī)械強(qiáng)度性能得到了改進(jìn)，特別地拉伸強(qiáng)度，撕裂強(qiáng)度等得到了改進(jìn)。增強(qiáng)填料合乎目的地以這樣的形式添加，所述形式積極地影響或者至少不損害根據(jù)本發(fā)明的固化混合物的電性能。這是例如通過添加沉淀或熱解硅石，優(yōu)選地?zé)峤夤枋?，而獲得的，所述硅石的BET比表面積為50-500m2/g(BET表面積是通過下面的方法測定的S.Brunauer，P.H.Emmett，E.Teller，J.Am.Soc.60,309(1938))。
填料可以是疏水或親水填料。填料B)可以是表面改性的，即，疏水化，例如經(jīng)有機(jī)硅化合物。改性可以在混配根據(jù)本發(fā)明的硅橡膠制劑之前或期間來進(jìn)行。
組分E)和/或F)優(yōu)選地被用于疏水化，任選地在添加水的情況下。飽和或不飽和的二硅氮烷和甲基硅烷醇，其任選地還可以由二硅氮烷來生產(chǎn)，根據(jù)組分E)或F)的定義，優(yōu)選地被用于疏水化。
填料B)的BET表面積的優(yōu)選的范圍是50-400m2/g，特別優(yōu)選地150-300m2/g。每100重量份的組分A)，組分B)的數(shù)量合乎目的地是0-75重量份，優(yōu)選地20-50重量份。
對于本發(fā)明的目的，組分C)是BET比表面積低于50m2/g，優(yōu)選地低于40m2/g，更優(yōu)選地低于30m2/g的填料。合乎目的地，所述填料是所謂的“非增強(qiáng)填料”，其沒有改進(jìn)機(jī)械性能，特別地，拉伸強(qiáng)度、撕裂強(qiáng)度等。優(yōu)選的是硅藻土，細(xì)碎的石英粉或方石英粉，其它無定形硅石或硅酸鹽。每100重量份的組分A)，組分C)的數(shù)量合乎目的地是0-300重量份，優(yōu)選地0-50重量份。
對于本發(fā)明的目的，根據(jù)組分D)的術(shù)語“助劑”合乎目的地包括顏料，脫模劑(Trennmittel)，擠出助劑和熱空氣穩(wěn)定劑，即對抗熱空氣老化的穩(wěn)定劑。脫模劑合乎目的地選自下模劑(Formtrennmittel)，例如，十八烷基衍生物或蠟，脂肪酸的金屬鹽。擠出劑例如是硼酸或PTFE膏。熱穩(wěn)定劑例如是金屬化合物如氧化物和/或碳酸鹽，和Fe、Al、Zn、Ti、Zr、Ce或其它鑭系元素的其它的鹽和絡(luò)合物化合物，和抗氧化劑。組分D)的數(shù)量合乎目的地是，每100重量份的組分A)，0-10重量份，排除存在大于3重量份，優(yōu)選地大于2重量份，的金屬化合物，如氧化物和/或碳酸鹽，和Fe、Al、Zn、Ti、Zr、Ce或其它鑭系元素的其它的鹽和絡(luò)合物化合物。
根據(jù)本發(fā)明的硅橡膠制劑優(yōu)選不包括金屬化合物如氧化物和/或碳酸鹽，并且不包括Fe、Al、Zn、Ti、Zr、Ce或其它鑭系元素的其它的鹽和絡(luò)合物化合物。
對于本發(fā)明的目的，組分E)是飽和疏水化劑(Hydrophobierungsmittel)，其選自二硅氮烷，硅氧烷二醇，烷氧基硅烷，甲硅烷基胺，硅烷醇，乙酰氧基硅氧烷，乙酰氧基硅烷，氯代硅烷，氯代硅氧烷和烷氧基硅氧烷。組分E)用來使得填料C)并且優(yōu)選地B)疏水化。此外，疏水化可以單獨地在混配之前或者在混配期間原位進(jìn)行。組分E)的量合乎目的地是0-30重量份，優(yōu)選地2-25重量份，基于100重量份的B)。
對于本發(fā)明的目的，組分F)是不飽和的疏水劑，其選自乙烯基取代多次的甲基二硅氮烷、和甲基硅烷醇和烷氧基硅烷，其各自具有不飽和的基團(tuán)，選自鏈烯基、鏈烯基芳基、丙烯?；图谆；?。組分F)同樣用來使得填料B)和C)疏水化。組分F)的量合乎目的地是0-2重量份，優(yōu)選地0.01-1重量份，基于100重量份的A)。
組分E)和F)的總量優(yōu)選地是5-25重量％，基于組分B)和C)的總量，優(yōu)選地基于B)。
對于本發(fā)明的目的，根據(jù)組分G)的術(shù)語“無官能的聚硅氧烷”合乎目的地是指低分子量聚硅氧烷，其相對于氫化硅烷化反應(yīng)是無官能的，是不可交聯(lián)的，優(yōu)選地是三甲基甲硅烷基封端的并且具有聚合度為4-1000的聚硅氧烷，其含有二甲基、二苯基或苯基甲硅烷氧基，其可靠地使得交聯(lián)得到成型制品后疏水化絕緣體的表面，例如在EP-A 0 057 098中所述的。組分G)的量合乎目的地是0-15重量份，優(yōu)選地1-3重量份，基于100重量份的A)。
對于本發(fā)明的目的，根據(jù)組分H)的術(shù)語“用于氫化硅烷化反應(yīng)的抑制劑”包括全部現(xiàn)有技術(shù)已知的用于與Pt族的金屬的氫化硅烷化反應(yīng)的抑制劑，例如，馬來酸和其衍生物，胺，吡咯(Azole)，烷基異氰脲酸酯，膦，亞磷酸酯和炔屬不飽和醇，其中OH基團(tuán)鍵合到鄰近于C-C三鍵的碳原子，例如在US 3 445 420中詳細(xì)描述的。組分G)優(yōu)選地是2-甲基-3-丁炔-2-醇或1-乙炔基環(huán)己醇或(±)3-苯基-1-丁炔-3-醇。組分H)優(yōu)選地以0-1重量份的量使用，基于100重量份的A)-I)之和。組分H)優(yōu)選地以如下的量存在，0.0001重量％-2重量％，特別優(yōu)選地0.01重量％-2重量％和非常特別優(yōu)選地0.05重量％-0.5重量％，在各自情況下基于混合物的總重量。
對于本發(fā)明的目的，組分I)定義為至少一種根據(jù)上述通式(II)的聚氫硅氧烷，其具有至少兩個直接連接到不同硅原子的氫原子。以下定義適用于其中的基團(tuán) R21R222SiO-(SiR23R24O-)xSiR21R222 (II)， R21和R22在各自情況下可以相同或不同，和各自優(yōu)選地是C1-C12-烷基，C1-C12-氟烷基，和任選被取代的苯基或萘基。
R23優(yōu)選地，在各自情況下，明確地在各個重復(fù)單元中，彼此獨立地是氫、C1-C12-烷基、C1-C12-氟烷基和任選被取代的苯基或萘基，其中在這些甲硅烷基二氧基單元中的至少4個中，R23是氫，使得該分子具有至少4個交聯(lián)位點。
R24在各自情況下，明確地在各個重復(fù)單元中，彼此獨立地是C1-C12-烷基，C1-C12-氟烷基和任選被取代的苯基或萘基。
x優(yōu)選地，是4-10000的整數(shù)并且是如此變化的使得聚合物的粘度在25℃為0.0005-0.1Pas。
在組分I)中直接連接到硅原子的氫原子的摩爾比例優(yōu)選地是0.01-10mmol/g，特別優(yōu)選地0.5-9mmol/g，非常特別優(yōu)選地1-7mmol/g。
組分I)的量優(yōu)選地是0.2-30重量份，優(yōu)選地0.2-20重量份，基于100重量份的組分A)。
組分J)是至少包括鉑族元素的催化劑。
組分J)優(yōu)選地是這樣的催化劑，其催化氫化硅烷化反應(yīng)并且選自鉑族金屬如Pt、Rh、Ni、Ru，和鉑族金屬的化合物，如其鹽或絡(luò)合物化合物。對于組分J)，進(jìn)一步優(yōu)選的是這樣的催化劑，其包括鉑族元素，選自鉑和鉑化合物，其可以任選地呈現(xiàn)在載體上，和鉑族元素的其它化合物。鉑和鉑化合物是最優(yōu)選的。因此，Pt鹽，與氮、磷化合物和/或烯烴化合物的Pt絡(luò)合物化合物或者在載體上的Pt金屬優(yōu)選地被使用。全部Pt(0)和Pt(II)化合物是優(yōu)選的，Pt-烯烴絡(luò)合物和Pt-乙烯基硅氧烷絡(luò)合物是優(yōu)選的。Pt-乙烯基硅氧烷絡(luò)合物，Pt-乙烯基二和四硅氧烷絡(luò)合物，其優(yōu)選地在硅氧烷中具有至少2或4個烯屬不飽和雙鏈，是特別優(yōu)選的(參見例如，US 3 715 334)。在這方面，術(shù)語硅氧烷包括聚硅氧烷或者聚乙烯基硅氧烷。
還另外可能的是組分J)是反應(yīng)性鉑化合物與抑制劑H)的反應(yīng)產(chǎn)物。
在根據(jù)本發(fā)明的制劑中的組分J)的量優(yōu)選地是10-100ppm，優(yōu)選地15-80ppm，非常特別優(yōu)選地20-50ppm，基于組分A)-I)的總量并且是基于組分J)中的鉑族金屬計算的。硅橡膠制劑優(yōu)選地包括20-100ppm Pt，基于組分A)-J)的量，形式是Pt鹽，與氮化合物、磷化合物和/或烯烴化合物的Pt絡(luò)合物化合物或載體上的Pt金屬。
活性成分懸浮液K)一方面優(yōu)選地包括作為懸浮劑的上述式(I)的聚硅氧烷。其中的基團(tuán)的定義如下 R1R22SiO-(SiR3R4O-)xSiR1R22 (I)， R1-R4彼此獨立地，各自特別優(yōu)選地，是甲基和乙烯基，其中聚合物包括0.0002-3重量％的乙烯基基團(tuán)，各個分子具有至少兩個烯屬不飽和重鍵。
x特別優(yōu)選地是如此變化的使得聚合物的粘度在25℃為0.1-1000Pas。
懸浮液K)另一方面包括至少一種防腐劑，其選自雙吡啶鎓(bispyridinium)烷烴，聚合氨基縮二胍，季銨化合物，特別地苯扎氯銨、和氯己定、牛磺羅定和三氯生，其以中值粒度d50為0.5-15μm，優(yōu)選地1-10μm，和粒度分布為0.1-30μm，優(yōu)選地0.5-20μm，來分散。
粉末狀的防腐劑通常以微粉化的形式提供。為了將其混入到硅橡膠中，它們先被施加到合適介質(zhì)中的懸浮液中。在這方面必須注意的是，所述介質(zhì)在硅氧烷彈性體中具有優(yōu)良的溶解度。在本發(fā)明一個實施方案中，適用于這種目的是市售可得的硅油(R′和R＂等于烷基)，乙烯基封端的聚二甲硅氧烷(R′等于乙烯基；R′等于甲基)或聚氫硅氧烷(R′等于H；R′等于甲基)，其粘度在25℃為100-1000000mPas，優(yōu)選地100-500000mPas。適用性是由活性成分/介質(zhì)混合物是否能夠在玻珠研磨機(jī)中充分細(xì)碎地均化來決定的。
在一個優(yōu)選的變體中，所用的懸浮介質(zhì)是至少一個乙烯基封端的含硅聚合物，其在隨后的交聯(lián)反應(yīng)中化學(xué)結(jié)合到硅氧烷彈性體。由此，懸浮介質(zhì)不再能在使用硅氧烷彈性體時浸出到周圍身體組織或體液中。例如，乙烯基封端的含硅聚合物可以從Hanse-Chemie公司以聚合物VS200(η(25℃)＝200mPas；乙烯基含量0.25mmol/g)，聚合物VS1000(η(25℃)＝1000mPas；乙烯基含量0.11mmol/g)，或聚合物VS165000(η(25℃)＝165000mPas；乙烯基含量0.015mmol/g)的形式獲得。類似產(chǎn)品可以從其它供應(yīng)商獲得，例如Dow Corning(

7673η(25℃)＝425mPas)或Wacker Silicones(

920；η(25℃)＝500mPas)或(

924；η(25℃)＝200mPas)。
“明確地在各個重復(fù)單元中”是指，區(qū)別于相應(yīng)式的確切定義，例如，在根據(jù)本發(fā)明使用的式(I)聚合物的所述重復(fù)單元中，在一個分子中出現(xiàn)x次的各個單獨的R3或R4可以在各自情況下獨立地從所述定義和其優(yōu)選范圍中進(jìn)行選擇，即，在一個分子中出現(xiàn)的基團(tuán)可以是相同或不同的。
對于本發(fā)明的目的，C1-C12-烷基是具有1-12個碳原子的脂族烴基團(tuán)，其可以是直鏈或者支鏈的。可列出的實例是甲基、乙基、丙基、正丁基、戊基、己基、庚基、壬基、癸基、異丙基、新戊基和1，2，3-三甲基己基。
對于本發(fā)明的目的，C1-C12-氟烷基是指具有1-12個碳原子的脂族烴基團(tuán)，其可以是直鏈或者支鏈的，并且其是被至少一個氟原子取代的。
可列出的實例是全氟烷基亞乙基(Perfluoralkylethylene)，1，1，1-三氟丙基、1，1，1-三氟丁基，和三氟丙基是優(yōu)選的。
對于本發(fā)明的目的，(任選)被取代的苯基是指未被取代的或者被以下取代一次或多次的苯基F，Cl，CF3，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C3-C7-環(huán)烷基，C2-C6-鏈烯基或苯基；苯基是優(yōu)選的。
用于獲得根據(jù)本發(fā)明的硅橡膠的根據(jù)本發(fā)明的硅橡膠制劑的聚合原則上可以在任何通常用于這一目的的溫度進(jìn)行。聚合優(yōu)選地在室溫(20-25℃)或者在室溫的附近進(jìn)行。
從文獻(xiàn)中，例如從產(chǎn)品手冊＂Die platinkatalysierte Additionsvernetzungmit Elastosil R plus＂(Wacker)中，已知的尤其是，在交聯(lián)中胺損害鉑催化劑的活性。
然而，已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，盡管存在氨基(Amingruppe)，在根據(jù)本發(fā)明的硅橡膠制劑的鉑-催化的交聯(lián)中，鉑催化劑保留其活性。從根據(jù)本發(fā)明的硅橡膠制劑制備的硅橡膠所存在的機(jī)械性能與沒有防腐劑的對比樣品是相同的。
為制備根據(jù)本發(fā)明的硅橡膠，原則上有可能使用，除了上述并且在室溫下經(jīng)歷鉑催化交聯(lián)的硅橡膠制劑之外，同樣可熱硬化(HV)制劑，其借助基于如過氧苯甲?；蚨β缺郊柞；^氧化物的硬化催化劑在大約200℃的溫度被硬化并且需要熱后處理。這樣的硅氧烷彈性體可以如美國專利2 541 137或3 002 951所述來生產(chǎn)。
另外，所謂的單組分硅橡膠制劑，其是在沒有另外添加物的情況下當(dāng)暴露于大氣濕度在室溫下固化的，用于制備根據(jù)本發(fā)明的硅橡膠。這些單組分制劑主要地包括具有兩末端酰氧基的有機(jī)聚硅氧烷，例如，乙酰氧基，當(dāng)暴露于大氣濕度水解而形成三官能硅氧烷單元并且在聚合物中作為交聯(lián)劑形成彈性體的基團(tuán)。
針對本發(fā)明的目的，在室溫下經(jīng)歷鉑-催化的交聯(lián)的硅橡膠是優(yōu)選的，因為所使用的活性成分，在HV硅橡膠系統(tǒng)的情況下，在所需的高硬化溫度和使用過氧化物催化劑的情況下，可以發(fā)生化學(xué)變化。另外，保留在彈性體中的催化劑殘余物，在HV硅橡膠系統(tǒng)的情況下，可能對體內(nèi)中毒反應(yīng)負(fù)責(zé)。
當(dāng)暴露于大氣濕度在室溫下作為硬化副產(chǎn)物的從通常濕氣-固化硅橡膠制劑中清除的乙酸可能與所使用的活性成分經(jīng)歷不需要的副反應(yīng)。
在優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明還涉及上述硅橡膠制劑，其中 -聚硅氧烷A)是式(I)的聚硅氧烷 R1R22SiO-(SiR3R4O-)xSiR1R22 (I) 其中基團(tuán) R1和R2在各自情況下可以相同或不同，并且各自是C1-C12-烷基、C1-C12-氟烷基和任選被取代的苯基或萘基， R3和R4明確地在各個重復(fù)單元中可以各自相同或不同，并且各自是C1-C12-烷基、C1-C12-氟烷基和任選被取代的苯基或萘基， R1和R3另外彼此獨立地是C1-C12-鏈烯基，在該情況下，聚合物包括0.0002-3重量％的乙烯基基團(tuán)，并且該分子具有至少兩個烯屬不飽和的重鍵， x是2-15000的整數(shù)并且是如此變化的使得聚合物的粘度在25℃為0.1-1000Pas， -使用填料B)，其BET比表面積為50-400m2/g， -聚氫硅氧烷I)相應(yīng)于式(II) R21R222SiO-(SiR23R24O-)xSiR21R222 (II) 其中取代基 R21和R22在各自情況下可以相同或不同，并且各自是C1-C12-烷基、C1-C12-氟烷基和任選被取代的苯基或萘基， R23在各自情況下，明確地在各個重復(fù)單元中，彼此獨立地是氫、C1-C12-烷基、C1-C12-氟烷基和任選被取代的苯基或萘基，其中在這些甲硅烷基二氧基單元中的至少4個中，R23是氫，使得該分子具有至少4個交聯(lián)位點， R24在各自情況下，明確地在各個重復(fù)單元中，彼此獨立地是C1-C12-烷基、C1-C12-氟烷基和任選被取代的苯基或萘基， x是4-10000的整數(shù)并且是如此變化的使得聚合物的粘度在25℃為0.0005-0.1Pas， -來自鉑族的催化劑J)是這樣的催化劑，其催化氫化硅烷化反應(yīng)并且選自鉑族金屬如Pt、Rh、Ni、Ru，和鉑族金屬的化合物，如其鹽或絡(luò)合物， -用于懸浮液K)的懸浮介質(zhì)是根據(jù)A)的通式(I)的至少一種聚硅氧烷，其中取代基R1-R4各自是甲基和乙烯基基團(tuán)，使得聚合物包括0.0002-3重量％的乙烯基基團(tuán)，并且該分子具有至少兩個烯屬不飽和重鍵，和x是如此變化的使得聚合物的粘度在25℃為0.1-1000Pas， 懸浮液K)包括至少一種防腐劑，其選自雙吡啶鎓(bispyridinium)烷烴，聚合氨基縮二胍，季銨化合物，特別地苯扎氯銨、和氯己定、?；橇_定和三氯生，其在各自情況下包括中值粒度d50為0.5-15μm，優(yōu)選地1-10μm，和粒度分布為0.1-30μm，優(yōu)選地0.5-20μm。
優(yōu)選的、特別優(yōu)選的或者非常特別優(yōu)選的實施方案是使用作為優(yōu)選地、特別優(yōu)選地或者非常特別優(yōu)選地而規(guī)定的參數(shù)、化合物、定義和解釋說明的那些。
然而，在描述中提及的一般定義、參數(shù)、化合物和解釋說明，或者在優(yōu)選范圍中提及的定義、參數(shù)、化合物和解釋說明，還可以彼此，也就是在各自的范圍和優(yōu)選的范圍之間，進(jìn)行任意組合。
聚合物添加劑如聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇，原則上可以與硅橡膠混合，濃度至多為5重量％。在優(yōu)選實施方案中，省去了這些影響表面脫離的添加劑。
通過使用常規(guī)的溶解裝置，其用作玻珠研磨機(jī)，來生產(chǎn)懸浮液K)?；钚猿煞帧腋〗橘|(zhì)和玻珠被放入溫度控制容器中。除總體積之外，還添加1/3玻璃珠。若不使用玻璃珠，還可以使用其它研磨珠粒，例如由氧化鋯制成的。
懸浮液K)中的活性成分的濃度是10-40重量％，優(yōu)選地15-35重量％。用于研磨的材料可以被加熱到至多100℃以便調(diào)節(jié)適用于研磨的粘度。然而，盡可能低的溫度原則上總是優(yōu)選的，以便在盡可能溫和的條件下，進(jìn)行活性成分的處理。
例如，在輥混合器(Walzenstuhl)上，將懸浮液K)結(jié)合到硅橡膠基質(zhì)。為此目的，其粘度不準(zhǔn)太低，因為它們太容易流走。與粘性過高的膏有關(guān)的風(fēng)險在于它們不能均勻結(jié)合到硅橡膠中。
根據(jù)本發(fā)明的懸浮液K)因此應(yīng)該具有在室溫下10000mPas-2000000mPas的粘度。優(yōu)選適用于本發(fā)明的方法的那些在25℃具有20000-1000000mPas，特別優(yōu)選地，50000-500000mPas的粘度。
在根據(jù)本發(fā)明的懸浮液K)中的活性成分通常具有0.5-15μm、優(yōu)選地1-10μm的中值粒度d50，0.1-30μm、優(yōu)選地0.5-20μm的粒度分布。
另外，在這種粘度范圍內(nèi)生產(chǎn)的懸浮液K)保持穩(wěn)定達(dá)數(shù)周并且不沉淀。有可能無需另外的分散助劑。
組分A)+F)+K)和I)應(yīng)該優(yōu)選地以這樣的數(shù)量比值存在于根據(jù)本發(fā)明的含活性成分的硅橡膠混合物中，使得組分I)中的直接連接到硅原子的氫(SiH)與組分A)、F)和K)中的不飽和基團(tuán)的摩爾比為0.1-20，優(yōu)選地0.8-10，和非常特別優(yōu)選地1-5。
根據(jù)本發(fā)明的硅橡膠制劑包括組分A)-K)，其中組分B)-H)是任選存在的。根據(jù)本發(fā)明的硅橡膠制劑，除必要的組分A)、I)、J)和K)之外，優(yōu)選包括組分G)。
在根據(jù)本發(fā)明的橡膠制劑中，對于成分A)，式(I)的聚硅氧烷，和I)，式(II)的聚氫硅氧烷，有可能全部或部分地作為懸浮介質(zhì)存在于懸浮液的組分K)中。這里根據(jù)本發(fā)明還包括的是沒有單獨其它的組分A)和/或I)的制劑。
本發(fā)明還涉及一種用于生產(chǎn)根據(jù)本發(fā)明的硅橡膠制劑方法，其特征在于首先將組分A)-J)結(jié)合并混合，然后添加K)并混合。
在輥混合器上、在捏和機(jī)中或者在擠出機(jī)上將懸浮液K)添加到硅橡膠物料。在優(yōu)選實施方案中，在兩組分系統(tǒng)的情況下，將兩組分預(yù)混并隨后添加活性成分懸浮液。
根據(jù)本發(fā)明的硅橡膠制劑優(yōu)選地通過下述方式生產(chǎn)添加任選使用的疏水化劑E)和F)，和任選地水，至組分A)中，在20-160℃的溫度在氮氣氣氛下結(jié)合組分D)(填料)，由此通過與組分E)和F)反應(yīng)而使填料D)疏水化。隨后，過量的反應(yīng)產(chǎn)物E)和F)，和由此的揮發(fā)性反應(yīng)產(chǎn)物(如硅烷醇，醇和水)被除去(優(yōu)選地通過在150-170℃下加熱，在合適的情況下，在真空中)。在兩組分制劑的情況下，組分H)和I)或者J)被計量加入所得的，優(yōu)選地被冷卻的混合物中。如果組分C)、D)和G)是必需的，在除去揮發(fā)性組分E)和F)后，它們被計量加入。在單組分制劑的情況下，組分H)、I)和J)被計量加入，其中抑制劑H)被首先計量加入。
使用常規(guī)的混合器，例如，密煉機(jī)，螺桿攪拌機(jī)，捏和機(jī)，優(yōu)選地捏和機(jī)。
根據(jù)本發(fā)明的可交聯(lián)的硅橡膠組合物此外可以是1-，2-，或多組分系統(tǒng)。多組分系統(tǒng)例如是單獨地包括H)、I)和J)的那些。
以下實施例用來舉例說明本發(fā)明，但沒有限制性效果。
實施例 原料 用于尿?qū)Ч艿墓腆w硅橡膠 使用50:50 A/B 2K鉑-催化的固體硅橡膠系統(tǒng)3097/PA，獲自Degania，用于生產(chǎn)硅酮Foley導(dǎo)管桿(Kathetershaft)。
A組分乙烯基封端的聚二甲硅氧烷；包括成分A)、B)和J)。
B組分聚氫硅氧烷；包括成分B)，G)和I)。
在A/B組分中調(diào)節(jié)成分A)，B)；G)，I)和J)的數(shù)量的比值，使得硅氧烷彈性體具有65的肖氏A硬度。
用于樣品板的固體硅橡膠 使用用于實驗室測試的1K鉑-催化加成-交聯(lián)固體硅橡膠Addisil160，獲自GE Bayer Silicones，以生產(chǎn)樣品板。
懸浮介質(zhì) 聚合物VS 1000乙烯基-封端的聚二甲硅氧烷，獲自Hanse-Chemie公司；粘度(在25℃)＝1000mPas；乙烯基含量0.11mmol/g 活性成分 奧替尼啶二鹽酸鹽購自PCAS公司，Turku，F(xiàn)innland，為白色粉末，中值(mittler)顆粒直徑為15μm，純度為>98.5％。
聚六亞甲基雙胍(Vantocil)鹽酸鹽(PHMB)，購自Avecia公司，為淺黃色晶體粉末。在使用前將其研磨，產(chǎn)生無色粉末，中值粒度為16μm。
實施例1-2 在聚合物VS1000中生產(chǎn)活性成分懸浮液 使用獲自VMA Getzmann的Dispermat F 105溶解裝置來生產(chǎn)懸浮液。塑料圓盤用作研磨工具。使用獲自Julabo HC公司的恒溫箱，控制溫控容器的溫度。
將45g的乙烯基封端的含硅聚合物VS 1000，15g的活性成分(見表)和20ml的氧化鋯珠粒(直徑約2.8mm)稱重加入250ml的溫控容器。將容器的溫度控制在25℃，并且引入溶解裝置。研磨材料在8000/min下混合20分鐘。然后除去氧化鋯珠粒。獲得乳白色膏。確定中值(mittler)顆粒直徑。

借助超離心確定實施例2的PHMB懸浮液的粒度分布
借助超離心確定實施例1的奧替尼啶二鹽酸鹽懸浮液的粒度分布 實施例3 通過熱重分析(TGA)確定實施例1的奧替尼啶二鹽酸鹽懸浮液的熱穩(wěn)定性
實施例1的懸浮液的TGA曲線 懸浮液是直至至少200℃熱穩(wěn)定的，使得在混入硅橡膠后待在170℃進(jìn)行的交聯(lián)反應(yīng)可以進(jìn)行，而沒有活性成分或懸浮介質(zhì)的穩(wěn)定性的問題。
實施例4-7 在室溫下，在冷卻下，將固體硅橡膠Addisil 160放到獲自Vogt公司的輥混合器(2輥；輥直徑80mm，輥寬度280mm；操作寬度200mm)上。前旋轉(zhuǎn)輥在16.5min-1下操作，后輥在20min-1下操作。隨后，通過將下表所述量的實施例1或2的活性成分懸浮液添加到輥縫中，并且繼續(xù)混合直到懸浮液被均勻結(jié)合在一起，來進(jìn)行活性成分的混合。然后以約2mm厚的薄板的形式從輥上取下含活性成分的硅橡膠。
然后在170℃加熱相應(yīng)的板2小時進(jìn)行固化(交聯(lián))。
實施例8 活性成分分布 有可能通過耦合到EDX的掃描電子顯微照片來特別地通過氯檢測在硅氧烷彈性體基質(zhì)中顯現(xiàn)僅僅活性成分顆粒。

圖1和2顯示了實施例6(1重量％ PHMB)和實施例7(2重量％ PHMB)的硅氧烷彈性體樣品板的掃描電子顯微照片(PHMB活性成分顆粒呈現(xiàn)淺色)。照片顯示活性成分在硅氧烷彈性體基質(zhì)中分布均勻并且呈現(xiàn)為非常細(xì)小顆粒，尺寸約1-5μm。
實施例9 含PHMB的硅氧烷彈性體板的表面保護(hù)的連續(xù)性 使用實施例6和7的含活性成分的硅氧烷彈性體板進(jìn)行洗脫測試，所述板被切成尺寸為1cm2的片。各個樣品稱重為約2.1g并且表面面積為約22或25cm2。16ml的軟化水用作洗脫介質(zhì)。在1小時，4小時，8小時，24小時，48小時，120小時和360小時(15天)后，在各自情況下，用新水替代洗脫介質(zhì)，確定溶液中的活性成分含量。
在研究期間，存在著活性成分至樣品體的表面的擴(kuò)散，因此確保了抵抗細(xì)菌和酵母的定殖而連續(xù)保護(hù)表面。
實施例10 含奧替尼啶二鹽酸鹽的硅氧烷彈性體板的表面保護(hù)的連續(xù)性 使用實施例4和5的板進(jìn)行洗脫測試，所述板被切成尺寸為1cm2的片。各個樣品稱重為約2.0g并且表面面積為約35cm2。16ml的軟化水用作洗脫介質(zhì)。在1小時，4小時，8小時，24小時，48小時，120小時和360小時(15天)后，在各自情況下，用新水替代洗脫介質(zhì)，確定溶液中的活性成分含量。
在研究期間，存在著活性成分至樣品體的表面的擴(kuò)散，因此確保了抵抗細(xì)菌和酵母的定殖而連續(xù)保護(hù)表面。
在15天內(nèi)，樣品釋放了少量的活性成分，所述量離藥理有效劑量很遠(yuǎn)。
實施例11 實施例4-5的樣品的微生物學(xué)評估 直徑約5mm的測試板被從實施例4和5的含活性成分的硅氧烷彈性體板中剪掉并且通過γ輻射殺菌。使用無菌的測試板進(jìn)行以下微生物學(xué)測試。
1.方法 在瓊脂擴(kuò)散測試的幫助下，研究抗菌效果。
1.1.測試板 將18ml的適應(yīng)NCCLS的Mueller-Hinton-瓊脂(Merck KGaADarmstadt/批次ZC217935 430)倒入9厘米直徑的陪氏培養(yǎng)皿中。
1.2.細(xì)菌懸浮液 在0.85％NaCl溶液中McFarland密度為0.5的懸浮液是在Columbia-血-瓊脂上從測試菌株的過夜培養(yǎng)物中制備的。由3-4個用接種環(huán)涂抹的菌落組成的“菌落池”用于懸浮液。
1.3.測試混合物 將無菌的藥棉拭子浸入懸浮液中。在玻璃的邊緣上擠出過量的液體。使用拭子在各自情況下以60°的角度在3個方向中均勻地接種Mueller-Hinton瓊脂板。然后將材料樣品放到測試板上。在37℃下培養(yǎng)測試板24小時。基于抑制區(qū)，評定樣品的抗菌效果。
2.2.測試菌株 所選的代表性測試菌株是革蘭氏陰性桿菌(gramnegative Stabchen)，MRSA(金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)MRSA1150-93)和念珠菌屬物種(Candida Spezies)(白色念珠菌(Candida albicans)，ATCC 14053)。
3.結(jié)果 使用實施例4和5的樣品，抑制區(qū)是可檢測的。含硅材料中的活性成分因此防止了細(xì)菌生長。
對類酵母真菌白色念珠菌的效果是特別顯著的。
圖3和4記載了測試的結(jié)果。在這些中，圖3顯示使用實施例4(5217)和5(5219)的樣品的白色念珠菌ATCC 14053的抑制區(qū)，圖4顯示了使用實施例4(5217)和5(5219)的樣品的金黃色葡萄球菌MRSA 1150-93的抑制區(qū)。
實施例12 實施例6-7的樣品的微生物學(xué)評估 直徑約5mm的測試板被從實施例6和7的含活性成分的硅氧烷彈性體板中沖壓出并且通過γ輻射殺菌。使用無菌的測試板進(jìn)行以下微生物學(xué)測試。
1.方法 在瓊脂擴(kuò)散測試的幫助下，研究抗菌效果。
1.1.測試板 將18ml的適應(yīng)NCCLS的Mueller-Hinton-瓊脂(Merck KGaADarmstadt/批次ZC217935 430)倒入9厘米直徑的陪氏培養(yǎng)皿中。
1.2.細(xì)菌懸浮液 在0.85％NaCl溶液中McFarland密度為0.5的懸浮液是在Columbia-血-瓊脂上從測試菌株的過夜培養(yǎng)物中制備的。由3-4個用接種環(huán)涂抹的菌落組成的“菌落池”用于懸浮液。
1.3.測試混合物 將無菌的藥棉拭子浸入懸浮液中。在玻璃的邊緣上擠出過量的液體。使用拭子在各自情況下以60°的角度在3個方向中均勻地接種Mueller-Hinton瓊脂板。然后將材料樣品放到測試板上。在37℃下培養(yǎng)測試板24小時?；谝种茀^(qū)，評定樣品的抗菌效果。
2.2.測試菌株 所選的測試菌株是三種革蘭氏陰性桿菌的代表性ATCC菌株，金黃色葡萄球菌，MRSA菌株和念珠菌屬物種。
3.結(jié)果

通過抑制區(qū)，樣品的抗菌效果是可檢測的。圖5-8記載了結(jié)果。圖5顯示使用實施例6(5289)和7(5291)的樣品大腸桿菌ATCC 35218的抑制區(qū)。圖6顯示了使用實施例6(5289)和7(5291)的樣品的金黃色葡萄球菌MRSA 0134-93的抑制區(qū)。圖7顯示了使用實施例6(5289)和7(5291)的樣品的白色念珠菌ATCC 14053的抑制區(qū)。圖8顯示了使用實施例6(5289)和7(5291)的樣品的金黃色葡萄球菌ATCC 29213的抑制區(qū)。
實施例13 在壓延捏和機(jī)上，將實施例1的活性成分懸浮液混入A/B2K鉑-催化加成-交聯(lián)硅橡膠系統(tǒng)(由Degania公司提供)，然后將含奧替尼啶二鹽酸鹽的硅橡膠進(jìn)一步加工成Foley導(dǎo)管桿，具有1重量％奧替尼啶二鹽酸鹽。
實施例14 含奧替尼啶二鹽酸鹽的硅氧烷彈性體Foley導(dǎo)管桿的表面保護(hù)的連續(xù)性 使用實施例13的桿進(jìn)行洗脫測試，所述桿被切成2厘米長的片。各個樣品稱重為約2.0g并且表面面積為約33cm2。16ml的以下組合物的模擬尿用作洗脫介質(zhì)。
脲 1.94％ NaCl0.84％ MgSO4，七水合物 0.11％ CaCl2 0.06％ 在1小時，4小時，8小時，24小時，48小時，120小時和360小時(15天)后，在各自情況下，重新替代洗脫介質(zhì)，確定溶液中的活性成分含量。
在研究期間發(fā)生了活性成分至樣品體的表面的擴(kuò)散，因此確保了連續(xù)保護(hù)表面免于被細(xì)菌和酵母定殖。
在15天內(nèi)，樣品釋放了少量的活性成分，所述量離藥理有效劑量很遠(yuǎn)。
實施例15 生物適應(yīng)性測試，如DIN ISO 10993-5(1999)、EN 30993-5(1994)中所規(guī)定的 實施例13的導(dǎo)管桿為此在37℃和5％ pCO2下在提取介質(zhì)(在沒有FCS的情況下包括抗生素的DMEM)中非無菌方式地進(jìn)行提取達(dá)24小時。面積體積比是1cm2/ml的提取介質(zhì)。在完成提取后，對提取介質(zhì)殺菌過濾并且補(bǔ)充以無菌FCS(最終濃度10％ FCS，在提取介質(zhì)中)。FCS-補(bǔ)充的提取介質(zhì)無菌地放置在預(yù)培養(yǎng)的L929小鼠成纖維細(xì)胞上并且在37℃，5％ pCO2下培養(yǎng)48小時。對提取物進(jìn)行四重平行測試。
將Triton X 100添加到用作有毒陽性對照物的L929細(xì)胞(最終濃度1％)。細(xì)胞培養(yǎng)介質(zhì)用作無毒性的陰性對照物。
在48小時培養(yǎng)后，在細(xì)胞培養(yǎng)物上層清液中的乳酸脫氫酶(LDH)的釋放通過光度測量法來測量。然后使細(xì)胞進(jìn)行堿裂解，并且通過Bradford法測量蛋白質(zhì)含量。
將細(xì)胞固定來確定細(xì)胞數(shù)并且用亞甲藍(lán)染色。在亞甲藍(lán)的酸性提取后，通過光度學(xué)來確定染料含量，與標(biāo)準(zhǔn)曲線比較消光度，以便基于染料濃度確定細(xì)胞數(shù)。
細(xì)胞數(shù)
陽性對照物的值是陰性對照物的值的0.5％，并且因此在有效范圍(低于培養(yǎng)介質(zhì)對照物的35％)內(nèi)。
提取物的細(xì)胞數(shù)的值，其低于陰性對照物的細(xì)胞數(shù)的值19％以上，被認(rèn)為是細(xì)胞毒性的。在實施例13的樣品的該提取物中，情況不是這樣的。材料的提取物顯示了無細(xì)胞毒性反應(yīng)。
蛋白質(zhì)含量
陽性對照物的值是陰性對照物的值的6.8％，并且因此在有效范圍(低于培養(yǎng)介質(zhì)對照物的35％)內(nèi)。
提取物中蛋白質(zhì)水平，其低于陰性對照物中蛋白質(zhì)含量水平的19％以上，被認(rèn)為是細(xì)胞毒性的。在實施例13的樣品的該提取物中，情況不是這樣的。材料的提取物顯示了無細(xì)胞毒性反應(yīng)。
LDH釋放
與細(xì)胞培養(yǎng)物介質(zhì)中的Triton X 100不同，特定的LDH活性提高到超過31倍，相比于陰性對照物(介質(zhì))。
實施例13的樣品沒有細(xì)胞毒性效果。
權(quán)利要求
1.硅氧烷彈性體，其包括至少一種均勻分布的防腐劑，其中防腐劑的中值粒度d50為0.5-15μm，優(yōu)選地1-10μm，粒度分布為0.1-30μm，優(yōu)選地0.5-20μm。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的硅氧烷彈性體，其特征在于，所述防腐劑選自雙吡啶鎓烷烴，聚合氨基縮二胍，季銨化合物，特別地苯扎氯銨、和氯己定、?；橇_定和三氯生。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的硅氧烷彈性體用于生產(chǎn)醫(yī)療制品，特別地導(dǎo)管，的用途。
4.包括根據(jù)權(quán)利要求1或2的硅氧烷彈性體的導(dǎo)管。
5.硅橡膠制劑，其包括
A)至少一種式(I)的聚硅氧烷
R1R22SiO-(SiR3R4O-)xSiR1R22(I)
其中基團(tuán)
R1和R2 在各自情況下可以相同或不同，并且各自是C1-C12-烷基、C1-C12-氟烷基和任選被取代的苯基或萘基，
R3和R4 明確地在各個重復(fù)單元中可以各自相同或不同，并且各自是C1-C12-烷基、C1-C12-氟烷基和任選被取代的苯基或萘基，和另外地是-OSiR2R3R，其中R表示分枝中的類似于式(I)的硅氧烷鏈的延伸部分，使得聚合物分子可以具有式SiO4/2和R3SiO3/2的分枝單元，
R1和R3 另外彼此獨立地是C1-C12-鏈烯基，在該情況下，聚合物包括0.0002-3重量％的乙烯基基團(tuán)，并且該分子具有至少兩個烯屬不飽和的重鍵，
x 是2-15000的整數(shù)并且是如此變化的使得聚合物的粘度在25℃為0.1-1000Pas，
I) 至少一種式(II)的聚氫硅氧烷
R21R222SiO-(SiR23R24O-)xSiR21R222 (II)
其中取代基
R21和R22 在各自情況下可以相同或不同，并且各自是C1-C12-烷基、C1-C12-氟烷基和任選被取代的苯基或萘基，
R23 在各自情況下，明確地在各個重復(fù)單元中，彼此獨立地是氫、C1-C12-烷基、C1-C12-氟烷基和任選被取代的苯基或萘基，和另外地是-OSiR23R24R，其中R表示分枝中的類似于式(II)的硅氧烷鏈的延伸部分，使得聚合物分子可以具有式SiO4/2和R23SiO3/2的分枝單元，其中在這些甲硅烷基二氧基單元中的至少4個中的R23是H，使得該分子具有至少4個交聯(lián)位點，
R24 在各自情況下，明確地在各個重復(fù)單元中，彼此獨立地是C1-C12-烷基、C1-C12-氟烷基和任選被取代的苯基或萘基，和另外地是-OSiR23R24R，其中R表示分枝中的類似于式(II)的硅氧烷鏈的延伸部分，使得聚合物分子可以具有式SiO4/2和R23SiO3/2的分枝單元，
x 是4-10000的整數(shù)并且是如此變化的使得聚合物的粘度在25℃為0.0005-0.1Pas，
J) 至少一種催化劑，其包括鉑族元素，
其中，基于100重量份的組分A)，存在著最大3重量份的金屬化合物例如氧化物和/或碳酸鹽，以及Fe、Al、Zn、Ti、Zr、Ce或其它鑭系元素的其它的鹽和絡(luò)合物化合物，
K) 至少一種懸浮液，其中懸浮介質(zhì)是式(I)和/或(II)的聚硅氧烷和/或無官能的硅氧烷G)，并且包括至少一種防腐劑，特別地，選自氯己定、奧替尼啶、PHMB、季銨化合物、?；橇_定和三氯生的那些。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的硅橡膠制劑，其中
- 聚硅氧烷A)是式(I)的聚硅氧烷
R1R22SiO-(SiR3R4O-)xSiR1R22(I)
其中基團(tuán)
R1和R2 在各自情況下可以相同或不同，并且各自是C1-C12-烷基、C1-C12-氟烷基和任選被取代的苯基或萘基，
R3和R4 明確地在各個重復(fù)單元中可以各自相同或不同，并且各自是C1-C12-烷基、C1-C12-氟烷基和任選被取代的苯基或萘基，
R1和R3 另外彼此獨立地是C1-C12-鏈烯基，在該情況下，聚合物包括0.0002-3重量％的乙烯基基團(tuán)，并且該分子具有至少兩個烯屬不飽和的重鍵，
x 是2-15000的整數(shù)并且是如此變化的使得聚合物的粘度在25℃為0.1-1000Pas，
- 使用填料B)，其BET比表面積為50-400m2/g，
- 聚氫硅氧烷I)相應(yīng)于式(II)
R21R222SiO-(SiR23R24O-)xSiR21R222 (II)
其中取代基
R21和R22 在各自情況下可以相同或不同，并且各自是C1-C12-烷基、C1-C12-氟烷基和任選被取代的苯基或萘基，
R23 在各自情況下，明確地在各個重復(fù)單元中，彼此獨立地是氫、C1-C12-烷基、C1-C12-氟烷基和任選被取代的苯基或萘基，其中在這些甲硅烷基二氧基單元中的至少4個中，R23是氫，使得該分子具有至少4個交聯(lián)位點，
R24 在各自情況下，明確地在各個重復(fù)單元中，彼此獨立地是C1-C12-烷基、C1-C12-氟烷基和任選被取代的苯基或萘基，
x 是4-10000的整數(shù)并且是如此變化的使得聚合物的粘度在25℃為0.0005-0.1Pas，
- 來自鉑族的催化劑J)是這樣的催化劑，其催化氫化硅烷化反應(yīng)并且選自鉑族金屬如Pt、Rh、Ni、Ru，和鉑族金屬的化合物，如其鹽或絡(luò)合物化合物，
- 針對懸浮液K)作為懸浮介質(zhì)使用根據(jù)A)的式(I)的至少一種聚硅氧烷，其中取代基R1-R4各自是甲基和乙烯基基團(tuán)，使得聚合物包括0.0002-3重量％的乙烯基基團(tuán)，并且該分子具有至少兩個烯屬不飽和重鍵，和x是如此變化的使得聚合物的粘度在25℃為0.1-1000Pas，
和懸浮液K)包括至少一種防腐劑，其選自氯己定、奧替尼啶、PHMB、季銨化合物、?；橇_定和三氯生，其在各自情況下包括0.5-15μm、優(yōu)選地1-10μm的中值粒度d50和0.1-30μm、優(yōu)選地0.5-20μm的粒度分布。
7.制備根據(jù)權(quán)利要求1或2的硅氧烷彈性體的方法，包括提供根據(jù)權(quán)利要求5或6的硅橡膠制劑和聚合所述硅橡膠制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及包括有機(jī)硅彈性體和均勻分布的防腐劑的組合物，其制備方法，和其在醫(yī)療制品中的用途。
文檔編號C08K13/08GK101432353SQ200780015500
公開日2009年5月13日 申請日期2007年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月28日
發(fā)明者M·洛爾曼, H·普德萊納, J·海納 申請人:拜爾創(chuàng)新有限責(zé)任公司