本公開涉及包含溶解于注射用水的多巴胺鹽酸鹽的藥物可注射溶液，其中所述溶液具有3.0至5.5的ph，并且具有等于或低于0.008％(8ppm)的氧含量。
背景技術(shù)：
1、帕金森病(pd)是影響神經(jīng)系統(tǒng)，特別是包括多巴胺能神經(jīng)元的黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)的進行性神經(jīng)退行性疾病。黑質(zhì)致密部(snpc)的神經(jīng)元進行性退化導(dǎo)致紋狀體中多巴胺的缺失，從而引發(fā)運動癥狀。
2、帕金森病的藥理治療可分為神經(jīng)保護治療和對癥治療。帕金森病的神經(jīng)保護治療是基于保護人黑質(zhì)和紋狀體中的多巴胺能神經(jīng)元免于復(fù)雜退行性過程，所述退行性過程導(dǎo)致過早細(xì)胞死亡和多巴胺耗竭。然而，在實踐中，幾乎所有可用的治療在性質(zhì)上是對癥的，并且似乎不會減緩或逆轉(zhuǎn)疾病的自然過程。實際上，目前市場上還沒有可用的神經(jīng)保護治療方法。
3、因此，許多對癥治療集中在這種多巴胺缺乏的減弱(chauduri?etal.,2009；devoset?al.2013)(chaudhuri?kr1,schapira?ah.non-motor?symptoms?of?parkinson'sdisease:dopaminergic?pathophysiology?and?treatment.lancet?neurol.2009；8:464-74；devos?d,lejeune?s,cormier-dequaire?f,tahiri?k,charbonnier-beaupel?f,rouaixn,duhamel?a,sablonnière?b,bonnet?am,bonnet?c,zahr?n,costentin?j,vidailhet?m,corvol?jc.dopa-decarboxylase?gene?polymorphisms?affect?the?motor?response?tol-dopa?in?parkinson's?disease.parkinsonism?relat?disord.2014；20:170-5)。
4、由于多巴胺不穿過消化粘膜或血腦屏障，其親脂性前體l-多巴(左旋多巴)已被開發(fā)為口服施用的藥物以減輕帕金森病的癥狀。
5、然而，許多藥代動力學(xué)缺點與l-多巴的使用和l-多巴相關(guān)并發(fā)癥(ldrc)的觸發(fā)出現(xiàn)有關(guān)。l-多巴在血漿中的半衰期短并導(dǎo)致脈沖多巴胺能刺激。在正常條件下，黑質(zhì)致密部(snpc)中的多巴胺能神經(jīng)元持續(xù)發(fā)光并且紋狀體中的多巴胺濃度維持在相對恒定的水平(miller?dw,abercrombie?ed.；role?of?high-affinity?dopamine?uptake?and?impulseactivity?in?the?appearance?of?extracellular?dopamine?in?striatum?afteradministration?of?exogenous?l-dopa:studies?in?intact?and?6-hydroxydopamine-treated?rats.j?neurochem.1999；72:1516-22；venton?bj,zhang?h,garris?pa,phillipspe,sulzer?d,wightman?rm.real-time?decoding?of?dopamine?concentration?changesin?the?caudate-putamen?during?tonic?and?phasic?firing.j?neurochem.2003；87:1284-95；olanow?cw,obeso?ja,stocchi?f.continuous?dopamine-receptor?treatmentof?parkinson's?disease:scientific?rationale?and?clinical?implications.lancetneurol.2006；5:677-87.)。然而，在多巴胺耗竭狀態(tài)下，左旋多巴的間歇口服劑量誘導(dǎo)紋狀體多巴胺受體的不連續(xù)刺激，并且在長期治療后導(dǎo)致多巴胺能途徑的功能障礙，從而導(dǎo)致運動并發(fā)癥的發(fā)展(fahn?and?the?parkinson?study?group,2005；parkinson?studygroup,2009)(fahn?s；parkinson?study?group.does?levodopa?slow?or?hasten?therate?of?progression?of?parkinson's?disease？jneurol.2005；252suppl?4:iv37-iv42；parkinson?study?group?calm?cohort?investigators.long-term?effect?ofinitiating?pramipexole?vs?levodopa?in?early?parkinson?disease.archneurol.2009；66:563-70)。這種口服脈沖施用導(dǎo)致劑量不足和劑量過量的交替出現(xiàn)，可導(dǎo)致病情發(fā)展的惡化(devos?et?al.,2013)。事實上，l-多巴的間歇口服施用不能恢復(fù)連續(xù)的黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)傳遞。
6、連續(xù)多巴胺能施用可能更符合生理，并且可以防止多巴胺水平的劇烈波動而引起有害結(jié)果。
7、因此，一些治療集中于連續(xù)多巴胺能施用。然而，將左旋多巴凝膠直接遞送至十二指腸(olanow?cw,kieburtz?k,odin?p,espay?aj,standaert?dg,fernandez?hh,vanagunasa,othman?aa,widnell?kl,robieson?wz,pritchett?y,chatamra?k,benesh?j,lenz?ra,antonini?a；lcig?horizon?study?group.continuous?intrajejunal?infusion?oflevodopa-carbidopa?intestinal?gel?for?patients?with?advanced?parkinson'sdisease:a?randomised,controlled,double-blind,double-dummy?study.lancetneurol.2014；13:141-9；devos?d；french?duodopa?study?group.patient?profile,indications,efficacy?and?safety?of?duodenal?levodopa?infusion?in?advancedparkinson's?disease.mov?disord.2009；24:993-1000)或皮下輸注阿樸嗎啡(一種多巴胺激動劑)(manson?aj,turner?k,lees?aj.apomorphine?monotherapy?in?the?treatmentof?refractory?motor?complications?of?parkinson's?disease:long-term?follow-upstudy?of?64patients.mov?disord.2002；17:1235-41；drapier?s,gillioz?as,leray?e,péron?j,rouaud?t,marchand?a,vérin?m.apomorphine?infusion?in?advancedparkinson's?patients?with?subthalamic?stimulationcontraindications.parkinsonism?relat?disord.2012；18:40-4)已顯示出降低ldrc的中等效率和由于外部泵的存在的較差的人體工程學(xué)(syed?n,murphy?j,zimmerman?t?jr,mark?mh,sage?ji.ten?years'experience?with?enteral?levodopa?infusions?formotor?fluctuations?in?parkinson's?disease.mov?disord.1998；13:336-8；devos?d；french?duodopa?study?group.patient?profile,indications,efficacy?and?safety?ofduodenal?levodopa?infusion?in?advanced?parkinson's?disease.mov?disord.2009；24:993-1000)。使用長效多巴胺激動劑(rascol?o,brooks?dj,korczyn?ad,de?deyn?pp,clarke?ce,lang?ae.a?five-year?study?of?the?incidence?of?dyskinesia?inpatients?with?early?parkinson's?disease?who?were?treated?with?ropinirole?orlevodopa.n?engl?j?med.2000；342:1484-91.)，或l-多巴與兒茶酚-o-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(comt-i)聯(lián)合施用以延長多巴胺的消除半衰期(stocchi?f,rascol?o,kieburtz?k,poewew,jankovic?j,tolosa?e,barone?p,lang?ae,olanow?cw.initiating?levodopa/carbidopa?therapy?with?and?without?entacapone?in?early?parkinson?disease:thestride-pd?study.ann?neurol.2010；68:18-27)未能顯著改善嚴(yán)重ldrc。
8、還研究了連續(xù)腦內(nèi)微量灌注期間多巴胺和甲氨蝶呤的空間分布(sendelbeck?sland?urquhart?j.spatial?distribution?of?dopamine,methotrexate?and?antipyrineduring?continuous?intracerebral?microperfusion.brain?research?1985；328:251-258)。用alzet2001微滲透泵在腦組織中進行輸注，更具體地注入間腦的丘腦中部區(qū)域，所述微滲透泵填充有溶解在含有熒光素鈉的脫氧人工腦脊液中的多巴胺鹽酸鹽和氨甲蝶呤鈉。在植入前至少16小時用溶液填充微滲透泵。然而，在這些條件下，氧氣將必然滲入泵中并使多巴胺有毒。此外，該研究僅是為了分析不同藥物根據(jù)其脂質(zhì)溶解度和極性的擴散，而沒有任何治療意圖。
9、在mx?2012012559中公開了多巴胺從tio2的中孔基質(zhì)的連續(xù)釋放。多巴胺被包埋在通過溶膠凝膠法制備的基質(zhì)中。然而，所述基質(zhì)必須被植入腦的尾狀核中，所述植入是侵入性的并且對患者來說完全不方便。此外，多巴胺從中孔基質(zhì)的這種連續(xù)釋放僅能夠控制帕金森病的癥狀，而不產(chǎn)生任何神經(jīng)保護作用。
10、另一種治療策略涉及直接向動物紋狀體或側(cè)腦室持續(xù)輸注多巴胺。
11、yebenes等人(1987)評估了多巴胺或多巴胺激動劑通過腦室內(nèi)輸注對黑質(zhì)紋狀體途徑單側(cè)損害的大鼠和mptp處理的猴的作用。用與alzet2001泵連接的導(dǎo)管在損傷同側(cè)的腦側(cè)腦室中進行輸注，所述alzet2001泵填充有在不同載體(例如焦亞硫酸鈉)中的多巴胺。使用焦亞硫酸鈉以減少多巴胺的自氧化。觀察到運動癥狀減輕并且腦內(nèi)多巴胺濃度增加。然而，通過多巴胺或多巴胺激動劑的輸注誘導(dǎo)對側(cè)旋轉(zhuǎn)，在植入后2天達(dá)到峰值，在5天輸注期間緩慢下降。這種作用表明連續(xù)輸注誘導(dǎo)快速減敏作用，這得到輸注動物中da受體數(shù)量減少的支持。這意味著治療引起效率逐漸低的適應(yīng)現(xiàn)象。因此，需要逐漸增加多巴胺劑量以保持最大效率(de?yebenes?jg1,fahn?s,lovelle?s,jackson-lewis?v,jorge?p,mena?ma,reiriz?j,bustos?jc,c,martinez?a.continuousintracerebroventricular?infusion?of?dopamine?and?dopamine?agonists?through?atotally?implanted?drug?delivery?systemin?animal?models?of?parkinson'sdisease.mov?disord.1987；2:143-58)。
12、此外，觀察到氧化問題。多巴胺自氧化誘導(dǎo)高度細(xì)胞毒性的醌和自由基的形成。多巴胺的這種自氧化誘導(dǎo)周圍組織和細(xì)胞壁的氧化。這種氧化已經(jīng)顯示出誘導(dǎo)神經(jīng)毒性，并因此可以作用于帕金森病的惡化。當(dāng)多巴胺溶解在焦亞硫酸鈉中時，自氧化的問題減少但仍然存在。此外，焦亞硫酸鈉引起耐受性問題，例如對亞硫酸鹽的過敏反應(yīng)。此外，已經(jīng)顯示神經(jīng)元退化的惡化是通過在錐體神經(jīng)元上使用亞硫酸鹽誘導(dǎo)的(akdogan?i,kocamaz?e,kucukatay?v,yonguc?ng,ozdemir?mb,murk?w.hippocampal?neuron?number?loss?inrats?exposed?to?ingested?sulfite.toxicol?ind?health.2011；27:771-8.)。這啟示焦亞硫酸鈉在帕金森病模型中的可能毒性。
13、yebenes等人研究的治療僅是對癥治療且不能實現(xiàn)人黑質(zhì)和紋狀體中多巴胺能神經(jīng)元的保護。
14、ep?3142651b1公開了用于帕金森病的至少包含多巴胺的藥物溶液，其從制劑到施用保持在厭氧條件下。
15、ep?3453388a1公開了由溶解在鹽水溶液中的多巴胺鹽酸鹽組成的藥物溶液，其中所述溶液具有5.5至7的ph，并且其中所述溶液是可注射的，不含氧且不含防腐劑，并且其中所述鹽水溶液由水和磷酸二氫鈉或磷酸氫二鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣或氯化鎂或這些鹽的混合物組成。
16、然而，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，由于穩(wěn)定性問題，ep?3142651b1和ep?3453388a1中公開的多巴胺溶液不能在37℃的溫度下儲存延長的時間段，這在使用具有與皮膚永久接觸的泵的溶液時是不方便的。
17、因此，本領(lǐng)域仍然需要治療與低水平多巴胺相關(guān)的醫(yī)學(xué)病癥，尤其是帕金森病或帕金森病綜合征，其不存在上述缺點。
18、更特別地，需要穩(wěn)定的藥物組合物，其能夠通過泵施用，并且能夠用于治療與低水平多巴胺相關(guān)的醫(yī)學(xué)病癥，尤其是帕金森病或帕金森病綜合征。
19、發(fā)明概述
20、本發(fā)明人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)將多巴胺或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選多巴胺鹽酸鹽溶解于注射用水并且所得的可注射藥物溶液具有3.0至5.5的ph并且具有等于或低于0.008％(8ppm)的氧含量時，可以克服上述缺點。
21、本發(fā)明的第一方面涉及藥物可注射溶液，其包含溶解于注射用水的多巴胺或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選多巴胺鹽酸鹽，其中所述溶液具有3.0至5.5的ph并且具有等于或低于0.008％(8ppm)的氧含量。
22、本發(fā)明的第二方面涉及本發(fā)明的藥物可注射溶液，其用于在有需要的受試者中治療與低水平多巴胺相關(guān)的醫(yī)學(xué)病癥。
23、發(fā)明詳述
24、定義
25、在下文中，本文所用的術(shù)語以其含義來定義。
26、術(shù)語“約”或“ca.”在本文中具有以下含義：以下值可以變化±20％，優(yōu)選±10％，更優(yōu)選±5％，甚至更優(yōu)選±2％，甚至更優(yōu)選±1％。
27、除非另外定義，“％”在本文中具有重量百分比(wt％)的含義，也稱為重量比重量百分比(w/w％)。
28、如本文所用，術(shù)語化合物的“有效量”或“治療有效量”是指將引起受試者的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)響應(yīng)，例如改善癥狀、緩解病癥、減緩或延遲疾病發(fā)展或預(yù)防疾病的化合物的量。
29、如本文所用，術(shù)語“低水平多巴胺”是指不足以確保正常多巴胺能神經(jīng)傳遞的多巴胺水平。這在臨床上表現(xiàn)為出現(xiàn)自動性，特別是運動自動性的紊亂，特別是存在運動不能(即自主運動的執(zhí)行延遲，但特別是自動運動)、運動徐緩(即異常緩慢和罕見的運動，特別是在其自動組分中)、張力亢進和有時發(fā)生靜止性震顫。
30、包含多巴胺的藥物可注射溶液
31、本公開涉及藥物可注射溶液，其包含溶解于注射用水的多巴胺或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選多巴胺鹽酸鹽，其中所述溶液具有3.0至5.5的ph并且具有等于或低于0.008％(8ppm)的氧含量。
32、實際上，本發(fā)明是基于預(yù)料不到的發(fā)現(xiàn)，即當(dāng)多巴胺以藥物可注射溶液的形式溶解在注射用水中，其ph為3.0至5.5的藥物可注射溶液中溶解于注射用水并且其中氧含量等于或低于0.008％(8ppm)時，用泵向受試者施用是穩(wěn)定的，同時允許治療與低水平多巴胺相關(guān)的醫(yī)學(xué)病癥。
33、由于ph和注射用水的這種特定組合，多巴胺的水溶液在37℃下穩(wěn)定至少7天，優(yōu)選14天，更優(yōu)選21天，甚至更優(yōu)選28天，并且因此可以厭氧地儲存在泵中，所述泵在這種延長的時間段內(nèi)與皮膚永久接觸。因此，本發(fā)明的方案適用于根據(jù)本發(fā)明的用途。
34、本發(fā)明的藥物溶液是藥學(xué)上可接受的，即通常是安全、無毒的，并且既不是生物學(xué)上也不是其它方面不期望的，并且包括對于人藥物用途是可接受的。
35、多巴胺是擬交感神經(jīng)胺血管加壓藥并且是去甲腎上腺素的天然存在的直接前體。多巴胺是腦中的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)。多巴胺可以是其游離堿(4-(-氨基乙基)苯-1,2-二醇)以及其藥學(xué)上可接受的鹽，例如其鹽酸鹽。
36、術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指從多巴胺獲得的任何鹽，所述鹽與本發(fā)明的所述化合物的生物活性相比具有略微相似的生物活性。多巴胺是胺，因此可以形成酸加成鹽。合適的酸加成鹽由形成無毒鹽的酸形成。這種酸的實例是鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸和馬來酸，其中優(yōu)選鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸和乙酸。因此，合適的藥學(xué)上可接受的鹽是多巴胺氫溴酸鹽、多巴胺硫酸鹽、多巴胺磷酸鹽、多巴胺甲磺酸鹽、多巴胺乙酸鹽、多巴胺富馬酸鹽、多巴胺琥珀酸鹽、多巴胺、多巴胺乳酸鹽、多巴胺檸檬酸鹽、巴胺酒石酸鹽和多巴胺馬來酸鹽，其中優(yōu)選鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽和乙酸鹽。更優(yōu)選地，藥學(xué)上可接受的鹽是多巴胺鹽酸鹽。藥學(xué)上可接受的鹽可例如使用藥物領(lǐng)域中熟知的標(biāo)準(zhǔn)程序獲得。在一個具體實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物可注射溶液包含多巴胺的藥學(xué)上可接受的鹽。
37、根據(jù)本發(fā)明，將多巴胺或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選多巴胺鹽酸鹽溶解于注射用水(wfi)，所述注射用水是能夠被注射的制劑的藥學(xué)上可接受的載體?！白⑸溆盟?wfi)是指如全球藥典機構(gòu)所定義的沒有顯著污染的極高質(zhì)量的水，例如ph.eur.10.monograph04/2017:0169。
38、當(dāng)多巴胺或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選多巴胺鹽酸鹽溶解于注射用水(wfi)時，由此獲得的多巴胺得到穩(wěn)定的酸性溶液，其具有3.0至5.5，優(yōu)選3.3至5.0，更優(yōu)選3.5至4.5，甚至更優(yōu)選約4.0的ph。因此，本發(fā)明的藥物溶液是水溶液的形式。
39、根據(jù)本發(fā)明的藥物可注射溶液具有等于或低于0.008％(8ppm)的氧含量。在一個實施方案中，藥物溶液具有等于或低于0.0007％(7ppm)，優(yōu)選等于或低于0.0006％(6ppm)，更優(yōu)選等于或低于0.0005％(5ppm)，甚至更優(yōu)選約0.0002％(2ppm)的氧含量。
40、這種氧含量可以通過本領(lǐng)域已知的任何方法獲得，例如通過用惰性氣體(如氮氣、氟利昂、氬氣、氙氣、(36)-氪氣或氖氣或任何其它氣體)脫氧。為此，可以在惰性氣氛中進行將多巴胺，優(yōu)選多巴胺鹽酸鹽溶解在注射用水中，如fr?0114796中所述。
41、在一個實施方案中，多巴胺在溶液中的濃度為至少50mg/ml，優(yōu)選50mg/ml至1000mg/ml，更優(yōu)選約100、150、200、300、400、500、600、700、800、900mg/ml，甚至更優(yōu)選100mg/ml至400mg/ml。
42、在一個具體的實施方案中，當(dāng)多巴胺是多巴胺鹽酸鹽時，例如10mg/ml的濃度需要加入等滲的鹽，然后能夠向受試者施用。然而，當(dāng)濃度高于50mg/ml時，藥物溶液自然是高滲的。加入任何鹽(如氯化鈉)將進一步增加所述溶液的滲透壓，并且可能對藥物溶液有害。優(yōu)選地，在藥物溶液中不加入氯化鈉，特別是當(dāng)藥物溶液包含多巴胺的藥學(xué)上可接受的鹽，即多巴胺鹽酸鹽時。
43、有利地，本發(fā)明的藥物可注射溶液不含防腐劑。“防腐劑”是指具有抗氧化作用或?qū)Ρ４娑喟桶芳捌渌麡?gòu)成本發(fā)明藥物溶液的化合物來說必要的所有分子、肽、鹽或其它化合物。
44、在一個優(yōu)選實施方案中，藥物可注射溶液基本上由溶解于注射用水的多巴胺鹽酸鹽組成，其中所述溶液具有3.0至5.5，優(yōu)選3.3至5.0，更優(yōu)選3.5至4.5，甚至更優(yōu)選約4.0的ph并且具有等于或低于0.008％，優(yōu)選等于或低于0.0007％(7ppm)，更優(yōu)選等于或低于0.0006％(6ppm)，甚至更優(yōu)選等于或低于0.0005％(5ppm)，甚至更優(yōu)選約0.0002％(2ppm)的氧含量。在一個具體實施方案中，藥物可注射溶液基本上由溶解于注射用水的多巴胺鹽酸鹽組成，其中所述溶液具有約4.0的ph并且具有約0.0002％(2ppm)的氧含量。“基本上由…組成”僅指所引用的組分及其最終雜質(zhì)，即不添加任何其它組分。
45、包含多巴胺的藥物溶液是可注射的，即配制用于腸胃外施用。當(dāng)藥物組合物可注射時，其通過腸胃外途徑施用，即使用針(通常是皮下注射針)和注射器，或通過插入留置導(dǎo)管。腸胃外施用的實例包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、鼻內(nèi)、經(jīng)皮、粘膜下、鞘內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、眼內(nèi)、腦內(nèi)、例如腦室內(nèi)等。
46、本文還提供了適合于儲存在小瓶中并且在5℃下穩(wěn)定至少1個月，優(yōu)選地2個月，更優(yōu)選地3個月，甚至更優(yōu)選地4個月，甚至更優(yōu)選地5個月，甚至更優(yōu)選地6個月，甚至更優(yōu)選地9個月，甚至更優(yōu)選地12個月，甚至更優(yōu)選地18個月，并且甚至更優(yōu)選地24個月的藥物可注射溶液。
47、本文還提供了適合于儲存在厭氧泵中并且在37℃下穩(wěn)定至少7天，優(yōu)選14天，更優(yōu)選21天，甚至更優(yōu)選28天的藥物可注射溶液。
48、使用所述藥物可注射溶液的治療方法
49、在本發(fā)明的第二方面，本公開的藥物可注射溶液用于在有需要的受試者中治療與低水平多巴胺相關(guān)的醫(yī)學(xué)病癥。
50、換言之，本發(fā)明還涉及治療與低水平多巴胺相關(guān)的醫(yī)學(xué)病癥的方法，其中將治療有效量的本公開的藥物可注射溶液施用于有需要的受試者。
51、本發(fā)明還涉及本公開的藥物可注射溶液在制備用于治療有需要的受試者中與低水平多巴胺相關(guān)的醫(yī)學(xué)病癥的藥物中的用途。
52、藥物可注射溶液的形式(特別是濃度)、施用途徑、劑量和方案自然取決于疾病的嚴(yán)重程度、受試者的年齡、體重和性別。
53、術(shù)語“治療(treatment)”、“治療(treating)”和衍生術(shù)語意指、減輕、停止或預(yù)防與低水平多巴胺相關(guān)的醫(yī)學(xué)病癥。術(shù)語“治療”還指可以延遲與低水平多巴胺相關(guān)的醫(yī)學(xué)病癥發(fā)作的預(yù)防性治療。
54、術(shù)語“患者”、“受試者”、“個體”等在本文中可互換使用，并且是指人，更特別是45歲以上，更優(yōu)選50歲以上的人。在一些實施方案中，需要治療的患者、受試者或個體包括已經(jīng)患有疾病、病癥或障礙，即與低水平多巴胺相關(guān)的醫(yī)學(xué)病癥的那些。
55、在一個優(yōu)選實施方案中，與低水平多巴胺相關(guān)的醫(yī)學(xué)病癥選自下組：帕金森病、帕金森病綜合征、多動腿綜合征、抑郁癥、精神分裂癥和注意力缺陷多動障礙(adhd)、伴有腦鐵沉積的神經(jīng)退行性疾病和伴有多巴反應(yīng)性帕金森癥狀的其他血管性或退行性腦病癥，和影響合成或代謝的酶的遺傳性障礙。更優(yōu)選地，與低水平多巴胺相關(guān)的醫(yī)學(xué)病癥是帕金森病或帕金森病綜合征。
56、在一個實施方案中，每天向受試者施用小于或等于3ml，優(yōu)選1ml至3ml，優(yōu)選約2ml的所述藥物可注射溶液。
57、在另一個實施方案中，每天向受試者施用至少25mg，優(yōu)選25mg至500mg，更優(yōu)選50mg至400mg，甚至更優(yōu)選75mg至300mg，甚至更優(yōu)選100mg至250mg，甚至更優(yōu)選約200mg多巴胺。
58、有利地，所述藥物可注射溶液適于腦室內(nèi)施用。更具體地，所述藥物溶液適于施用至右側(cè)腦室中，優(yōu)選地在室間孔的入口處，使得藥物溶液可以施用至第三腦室中。
59、實際上，本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，在室間孔入口處的施用是可能的，特別是通過將導(dǎo)管放置在室間孔入口處的右側(cè)腦室中，這使得藥物可注射溶液能夠直接施用至第三腦室中。因此，它允許雙側(cè)多巴胺濃度通過心室壁和腦室下區(qū)(svz)進入紋狀體。這種施用顯著減少了運動并發(fā)癥，而當(dāng)將多巴胺施用至腦的額區(qū)中時，多巴胺側(cè)向集中至額區(qū)和尾狀核，這對于運動并發(fā)癥和精神病的發(fā)展將是不太有利的。
60、為此，為了在厭氧條件下進行施用，根據(jù)本發(fā)明的藥物可注射溶液適于用厭氧泵施用。
61、“厭氧泵”是指能夠控制釋放本發(fā)明溶液并且不會通過將所述溶液暴露于氧氣而使其厭氧降解的任何裝置。典型地，所述泵必須與本發(fā)明相適配，特別是能夠?qū)⒍喟桶啡芤簠捬踹f送到所需施用位點。例如，synchromedii泵(由medtronic在愛爾蘭商業(yè)化)，iprecio泵(由alzet在usa商業(yè)化)或alzet泵(由alzet商業(yè)化)，或siromedes泵(由tricumed在德國商業(yè)化)，或prometraii泵(由flowonix在usa商業(yè)化)可用于此目的。prometraii泵(由flowonix商業(yè)化)適用于人，因此可優(yōu)選用于人患者。該泵允許完全厭氧條件和多巴胺的優(yōu)異穩(wěn)定性。因此，這些泵的使用極大地降低了多巴胺氧化或自氧化的風(fēng)險。在開發(fā)這些厭氧泵之前，使用多巴胺治療帕金森病的益處/風(fēng)險平衡是負(fù)面的。一旦在有需要的受試者中設(shè)置，該泵與皮膚永久接觸。實際上，泵植入在臍旁水平皮下和直肌上方。因此，泵的體內(nèi)溫度為37℃。它連接到皮下導(dǎo)管直到額水平，其中導(dǎo)管穿透大腦幾厘米直到右心室額角。
62、在厭氧條件下施用本發(fā)明的溶液也可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何其它方法進行。
63、發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在溶液中多巴胺的濃度高于100mg/ml時，藥物可注射溶液是高滲的，即高于295mosm/l，這可能是受試者身體不能耐受的。實際上，滲透壓取決于待注射的可注射溶液的體積和注射所述可注射溶液的注射室及其體積。一般而言，當(dāng)滲透壓超過600mosm/l時，靜脈內(nèi)注射溶液會出現(xiàn)不耐受問題。發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，只有控制注射速率，使注射到受試者體內(nèi)(優(yōu)選注射到腦脊液(csf)中)的制劑直接被稀釋，從而使受試者可以接受和耐受，才有可能向受試者注射多巴胺濃度高于100mg/ml的藥物注射溶液。例如，2ml體積的100mg多巴胺鹽酸鹽(即可注射藥物溶液中的100mg/ml濃度的多巴胺鹽酸鹽)將稀釋于已知為約150ml體積的腦脊液中，腦脊液的產(chǎn)生速率為約20ml/h，腦脊液的消除速率隨腦脊液的體積而增加，使得施用藥物可注射溶液后腦脊液的滲透壓接近295mosm/l，即295mosm/l至350mosm/l，這是可接受的并且對受試者不存在風(fēng)險。
64、因此，在一個實施方案中，包含多巴胺鹽酸鹽的藥物可注射溶液具有800mosm/l至6400mosm/l，優(yōu)選1200mosm/l至4800mosm/l，更優(yōu)選1600mosm/l至3200mosm/l，更優(yōu)選約1600mosm/l的滲透壓。
65、在某些方面，藥物可注射溶液以1ml/天至3ml/天，優(yōu)選約2ml/天的速率施用于受試者。
66、在另一個實施方案中，用于其用途的藥物可注射溶液用厭氧泵以0.04ml/h至0.125ml/h，優(yōu)選0.06ml/h至0.10ml/h，更優(yōu)選約0.08ml/h的流速施用于受試者。
67、因此，施用遠(yuǎn)超過最大推薦滲透壓值(即600mosm/l)的藥物可注射溶液是預(yù)料不到的，并且由于藥物可注射溶液的具體濃度和施用流速的選擇，特別是使用厭氧泵，根據(jù)推薦施用變得可能且可接受。
68、用于施用的劑量可作為各種參數(shù)的函數(shù)，特別是作為所用施用方式、相關(guān)病理學(xué)或所需治療持續(xù)時間的函數(shù)進行調(diào)整。
69、本發(fā)明還提供了如上所述的藥物可注射溶液及其用途，其中所述藥物溶液以不同的劑量連續(xù)施用。優(yōu)選地，所述藥物溶液以主要日劑量或僅日劑量施用。
70、“主要日劑量”是指夜間劑量低于日劑量，優(yōu)選比日劑量低至少70％，更優(yōu)選比日劑量低至少80％，更優(yōu)選比日劑量低至少90％。
71、“僅日劑量”是指沒有夜間劑量。
72、所述施用方案可以通過使用如上所述的厭氧泵，例如prometraii泵(由flowonix商業(yè)化)容易地進行。
73、在具體實施方案中，如上所述的藥物可注射溶液以下列劑量方案施用：
74、－連續(xù)日劑量，
75、－任選地，早晨推注施用，和
76、－任選地，當(dāng)需要時至少單次大劑量注射，和/或
77、－低于日劑量的連續(xù)夜間劑量，優(yōu)選夜間劑量為日劑量的1％至50％，甚至更優(yōu)選日劑量的2％至30％，甚至更優(yōu)選日劑量的2.5％至10％。
78、“單次大劑量注射(bolus)”是指單一的，相對大劑量的本發(fā)明的藥物溶液，其被施用以達(dá)到即時效果。優(yōu)選地，單次大劑量注射采用如上所述相同的方式。在早晨并且任選地在需要時，即當(dāng)患者需要治療的即時效果時，施用單次大劑量注射。
79、本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這種施用方案允許確定最小有效劑量，該劑量可以在一個患者和另一個患者之間變化。治療帕金森疾病的運動和非運動癥狀而沒有任何副作用(運動障礙、波動、精神病…)，其通常伴隨多巴胺能治療的外周施用(即口服脈動施用l-多巴，皮下施用阿樸嗎啡，空腸施用l-多巴凝膠)和通過中樞(腦室內(nèi))施用有氧多巴胺觀察到的自氧化風(fēng)險。如果在這些并發(fā)癥發(fā)生之前施用根據(jù)本發(fā)明的厭氧多巴胺治療，這些并發(fā)癥或副作用可以被停止或甚至被預(yù)防。典型地，厭氧泵的使用允許確定適合于每種情況的最小有效劑量。
80、“最小有效劑量”是指以適用于任何醫(yī)學(xué)治療的合理益處/風(fēng)險比有效的足夠量。然而，應(yīng)當(dāng)理解總的每日用量將由主治醫(yī)師在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)決定。對于有需要的任何特定患者，具體的最小有效劑量將取決于多種因素，包括患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食、施用時間、施用途徑、治療持續(xù)時間；藥物與醫(yī)學(xué)領(lǐng)域熟知的等因素組合或同時使用。例如，本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的是，以低于實現(xiàn)所需治療效果所需的水平開始化合物的劑量，并逐漸增加劑量直至實現(xiàn)所需效果。劑量也可以根據(jù)患者的劑量敏感性而變化。例如，先前已經(jīng)觀察到在所需的經(jīng)os施用的劑量與用腦室內(nèi)(icv)途徑(例如嗎啡、巴洛芬)施用的劑量之間的比例為1/100至1/300。直到現(xiàn)在，在猴子的臨床前試驗后的文獻中充分證明，40mg/天的多巴胺劑量足以在人中有效(caroline?moreau,et?al.,intraventricular?dopamine?infusion?alleviates?motor?symptoms?in?a?primatemodel?of?parkinson's?disease,neurobiology?of?disease,volume139,2020,104846；m.k.horne?et?al.,intraventricular?infusion?of?dopamine?in?parkinson’sdisease,ann?neurol?1989；26:792-794)。然而，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)估計的劑量是完全劑量不足的，并且為了獲得足夠的功效，即降低出現(xiàn)的自動化障礙，特別是運動自動化障礙，優(yōu)選存在運動不能、運動障礙、運動徐緩、張力亢進和靜止性震顫，以及降低出現(xiàn)的行為和認(rèn)知障礙，例如情感淡漠、焦慮、睡眠障礙，需要將該劑量加倍或甚至三倍，即至少100mg/天。
技術(shù)實現(xiàn)思路