本發(fā)明屬于有機物合成，具體涉及一種富馬酸丙酚替諾福韋中間體的制備方法。

背景技術：

1、富馬酸丙酚替諾福韋，英文名tenofoviralafenamide?fumarate(taf)，化學名為丙-2-基-n-[(s)-({[(2r)-1-(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)丙-2-基]-氧化}甲基(苯氧基)磷?；鵠-1-丙氨酸酯，是一種核酸逆轉錄酶抑制劑。富馬酸丙酚替諾福韋由美國吉利德科學公司開發(fā)，商品名為vemlidy，于2016年獲fda批上市，目前在臨床上用于治療慢性乙型肝炎和艾滋病毒(hiv)感染。

2、吉利德科學公司在專利cn1291994c首次公開了丙酚替諾福韋的合成方法。在此合成路線中，進行脫乙基時會產生氯乙烷，氯乙烷沸點約12℃，不易回收，且閃點為-50℃，提高了丙酚替諾福韋制備過程中的危險性。

技術實現思路

1、有鑒于此，本發(fā)明提供了一種富馬酸丙酚替諾福韋中間體的制備方法，按照本發(fā)明提供的制備方法制備富馬酸丙酚替諾福韋中間體時產生的副產物易分離、儲存，且毒性較小，提高了制備過程的安全性。

2、為了解決上述技術問題，本發(fā)明提供了一種富馬酸丙酚替諾福韋中間體的制備方法，包括以下步驟：

3、將化合物1、化合物2、堿性試劑和有機溶劑混合后進行縮合反應，得到化合物3；

4、將所述縮合反應后體系和鹽酸溶液混合后進行脫烷基反應，得到固液混合相和氣相；

5、將所述固液混合相進行固液分離，調節(jié)所述固液分離得到的液相的ph值為3～3.2后冷卻結晶，得到化合物4；所述化合物4為富馬酸丙酚替諾福韋中間體；

6、對所述氣相進行冷凝后水洗，得到r-cl；

7、

8、其中，r為丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。

9、優(yōu)選的，所述冷凝包括水冷凝，所述水冷凝用水的溫度為30℃以下。

10、優(yōu)選的，所述化合物1和化合物2的摩爾比為1:1～5。

11、優(yōu)選的，所述有機溶劑包括n,n-二甲基甲酰胺；所述化合物1和有機溶劑的質量比為1:3～10。

12、優(yōu)選的，所述堿性試劑包括叔丁醇鎂；所述堿性試劑與化合物1的摩爾比為1:1～2。

13、優(yōu)選的，所述縮合反應的溫度為50～100℃，時間為7～9h。

14、優(yōu)選的，所述鹽酸溶液的質量濃度為30％以上；

15、所述化合物1和鹽酸溶液的質量比為1:9～11。

16、優(yōu)選的，所述脫烷基反應的溫度為85～90℃，時間為9～11h。

17、優(yōu)選的，所述固液分離前還包括：將所述固液混合相冷卻，所述冷卻后溫度為0～5℃；

18、調節(jié)所述固液分離得到的液相的ph值時用的調節(jié)劑包括氫氧化鈉溶液。

19、優(yōu)選的，所述冷卻結晶的溫度為10～15℃，時間為1～2h。

20、本發(fā)明提供了一種富馬酸丙酚替諾福韋中間體的制備方法，包括以下步驟：將化合物1、化合物2、堿性試劑和有機溶劑混合后進行縮合反應，得到化合物3；將所述縮合反應后體系和鹽酸溶液混合后進行脫烷基反應，得到固液混合相和氣相；將所述固液混合相進行固液分離，調節(jié)所述固液分離得到的液相的ph值為3～3.2后冷卻結晶，得到化合物4；所述化合物4為富馬酸丙酚替諾福韋中間體；對所述氣相進行冷凝后水洗，得到r-cl；

21、

22、

23、其中，r為丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。本發(fā)明通過調整化合物2中酯基的結構使脫烷基反應生成的副產物轉變?yōu)?-氯丙烷、2-氯丙烷、1-氯丁烷、2-氯丁烷、2-甲基-1-氯丙烷或2-甲基-2-氯丙烷；本發(fā)明采用水冷凝(普冷)的方式就能夠將副產物冷凝成液體，且在常溫常壓下就能保存，簡化了分離的步驟；并且本發(fā)明中副產物毒性較小提高了制備過程的安全性。

1.一種富馬酸丙酚替諾福韋中間體的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

2.根據權利要求1所述制備方法，其特征在于，所述冷凝包括水冷凝，所述水冷凝用水的溫度為30℃以下。

3.根據權利要求1所述制備方法，其特征在于，所述化合物1和化合物2的摩爾比為1:1～5。

4.根據權利要求1所述制備方法，其特征在于，所述有機溶劑包括n,n-二甲基甲酰胺；所述化合物1和有機溶劑的質量比為1:3～10。

5.根據權利要求1所述制備方法，其特征在于，所述堿性試劑包括叔丁醇鎂；所述堿性試劑與化合物1的摩爾比為1:1～2。

6.根據權利要求1、3、4或5所述制備方法，其特征在于，所述縮合反應的溫度為50～100℃，時間為7～9h。

7.根據權利要求1所述制備方法，其特征在于，所述鹽酸溶液的質量濃度為30％以上；

8.根據權利要求1或7所述制備方法，其特征在于，所述脫烷基反應的溫度為85～90℃，時間為9～11h。

9.根據權利要求1所述制備方法，其特征在于，所述固液分離前還包括：將所述固液混合相冷卻，所述冷卻后溫度為0～5℃；

10.根據權利要求1或9所述制備方法，其特征在于，所述冷卻結晶的溫度為10～15℃，時間為1～2h。