本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，特別是涉及藥物氟雷拉納的合成技術(shù)，更為具體的說(shuō)是涉及氟雷拉納中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
1、氟雷拉納是一種異噁唑啉類(lèi)的殺蟲(chóng)劑和殺螨劑，通過(guò)拮抗γ氨基丁酸受體和谷氨酸受體門(mén)控氯離子通道，使氯離子無(wú)法滲透進(jìn)入突觸后膜，干擾神經(jīng)系統(tǒng)的跨膜信號(hào)傳遞，導(dǎo)致昆蟲(chóng)神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，進(jìn)而死亡。
2、氟雷拉納主要有兩種合成方法，一種為[cc+cno]分子間關(guān)環(huán)法，一種為[ccc+no]分子內(nèi)關(guān)環(huán)法，其中[ccc+no]分子內(nèi)關(guān)環(huán)法的合成路線(xiàn)如下：
3、
4、可以看到，4-乙酰基-2-甲基苯甲酸是合成氟雷拉納的重要中間體化合物。目前公開(kāi)的合成該中間體化合物的方法主要有以下兩種：
5、第一種是專(zhuān)利文獻(xiàn)wo2009001942中公開(kāi)的方法，該方法以4-乙酰基-2-甲基苯甲酰胺為原料在硫酸作用下制備得到4-乙?；?2-甲基苯胺，4-乙?；?2-甲基苯胺通過(guò)重氮化再水解得到4-溴-3-甲基苯乙酮，4-溴-3-甲基苯乙酮在鈀碳催化下與一氧化碳加壓制備得到4-溴-2-甲基-苯甲酸。
6、第二種是專(zhuān)利文獻(xiàn)cn109553528a中公開(kāi)的方法，該方法以2-氟甲苯為原料，經(jīng)?；磻?yīng)、氰化反應(yīng)、水解反應(yīng)得到2-甲基-4-乙?；郊姿?，其合成路線(xiàn)如下：
7、
8、第一種制備方法的工藝非常繁瑣，并且需要將4-溴-3-甲基苯乙酮在鈀碳催化下與一氧化碳加壓反應(yīng)，不僅涉及到價(jià)格昂貴的原料和催化劑，而且加壓等反應(yīng)條件進(jìn)一步增加了合成成本。
9、第二種方法的合成步驟長(zhǎng)，且反應(yīng)中需要用到氰化物等危險(xiǎn)化合物，對(duì)反應(yīng)設(shè)備和生產(chǎn)條件都有較高要求，同時(shí)，在專(zhuān)利cn116478057a中指出本領(lǐng)域內(nèi)專(zhuān)業(yè)實(shí)驗(yàn)人員在重復(fù)上述工藝過(guò)程中，將第二步氰化反應(yīng)的反應(yīng)溫度提高至170℃，反應(yīng)延長(zhǎng)至24h，仍無(wú)化學(xué)反應(yīng)發(fā)生。并進(jìn)一步指出在陳榮業(yè)著《有機(jī)合成工藝優(yōu)化》(北京：化學(xué)工業(yè)出版社)中提出：氟代芳烴難以進(jìn)行腈化反應(yīng)。說(shuō)明第二種合成方法公開(kāi)的化學(xué)反應(yīng)路線(xiàn)實(shí)現(xiàn)困難。
10、因此，提供一種新的氟雷拉納中間體4-乙?；?2-甲基苯甲酸的制備方法就成為本領(lǐng)域技術(shù)人員研發(fā)的重點(diǎn)和難點(diǎn)問(wèn)題。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有合成技術(shù)中存在的合成成本高、合成安全性低等問(wèn)題，提供了一種氟雷拉納中間體的制備方法，該制備方法的合成路線(xiàn)如下：
2、
3、具體包括以下步驟：
4、(1)化合物1與縮酮試劑反應(yīng)，得到帶有羰基保護(hù)基m的化合物2；
5、(2)化合物2與羰基試劑反應(yīng)，得到化合物3；
6、其中m獨(dú)立且任意的選自：
7、
8、中的任一種；
9、x獨(dú)立且任意地選自f、cl或者br中的一種。
10、優(yōu)選地，所述縮酮試劑為乙二醇，乙二硫醇，甲醇，乙醇，異丙醇，芐醇，丙二醇，丙二硫醇，甲硫醇中的任意一種。
11、優(yōu)選地，所述化合物1與縮酮試劑的摩爾比為1：1～3。
12、優(yōu)選地，所述羰基試劑為二氧化碳，boc酸酐，碳酸二甲酯，碳酸二乙酯，氯甲酸酯中的任意一種。
13、優(yōu)選地，所述化合物2與羰基試劑的摩爾比為1：1～1.2。
14、在一個(gè)優(yōu)選的技術(shù)方案中，所述化合物1是由(a)鄰鹵甲苯與乙酰試劑在路易斯酸作用下制備而成，其合成路線(xiàn)如下：
15、
16、其中，x獨(dú)立且任意地選自f、cl或者br中的一種。
17、優(yōu)選地，所述乙酰試劑為乙酸酐或乙酰氯。
18、優(yōu)選地，所述路易斯酸獨(dú)立且任意地選自氯化鋁，氯化鋅，氯化鎂中的任意一種。
19、優(yōu)選地，所述鄰鹵甲苯，乙酰試劑，路易斯酸的摩爾比為1：1～2：1～1.2。
20、本發(fā)明公開(kāi)的氟雷拉納中間體的制備方法中，無(wú)需一氧化碳的參與，進(jìn)而也無(wú)需高壓制備條件，同時(shí)本發(fā)明中無(wú)需鈀碳等昂貴催化劑的參與，可以極大地降低合成生產(chǎn)成本；另外本發(fā)明公開(kāi)的制備方法合成收率高，產(chǎn)品純度高，生產(chǎn)成本低；是一種適合于工業(yè)化推廣應(yīng)用，具有很高的工業(yè)化價(jià)值的新的合成制備方法。
1.一種氟雷拉納中間體的制備方法，其特征是，該制備方法的合成路線(xiàn)如下：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氟雷拉納中間體的制備方法，其特征是，所述縮酮試劑為乙二醇，乙二硫醇，甲醇，乙醇，異丙醇，芐醇，丙二醇，丙二硫醇，甲硫醇中的任意一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氟雷拉納中間體的制備方法，其特征是，所述化合物1與縮酮試劑的摩爾比為1：1～3。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氟雷拉納中間體的制備方法，其特征是，所述羰基試劑為二氧化碳，boc酸酐，碳酸二甲酯，碳酸二乙酯，氯甲酸酯中的任意一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氟雷拉納中間體的制備方法，其特征是，所述化合物2與羰基試劑的摩爾比為1：1～1.2。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氟雷拉納中間體的制備方法，其特征是，所述化合物1是由鄰鹵甲苯與乙酰試劑在路易斯酸作用下制備而成，其合成路線(xiàn)如下：
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種氟雷拉納中間體的制備方法，其特征是，所述乙酰試劑為乙酸酐或乙酰氯。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種氟雷拉納中間體的制備方法，其特征是，所述路易斯酸獨(dú)立且任意地選自氯化鋁，氯化鋅，氯化鎂中的任意一種。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氟雷拉納中間體的制備方法，其特征是，所述鄰鹵甲苯，乙酰試劑，路易斯酸的摩爾比為1：1～2：1～1.2。