本發(fā)明涉及一種將內(nèi)含拓?fù)涮婵?topotecan)或其鹽的脂質(zhì)體組合物及dna損傷修復(fù)抑制劑進(jìn)行組合并同時或逐次給藥的藥物。
背景技術(shù)：
1、在化療中，通過脂質(zhì)體組合物將藥物蓄積在癌等病變部位，并使其長時間暴露的療法一直多被研究。
2、在非專利文獻(xiàn)1中記載有并用拓?fù)洚悩?gòu)酶i抑制劑與dna損傷修復(fù)抑制劑的內(nèi)容。
3、在專利文獻(xiàn)1中記載有并用內(nèi)含于脂質(zhì)體中的拓?fù)洚悩?gòu)酶(topoisomerase)i(伊立替康(irinotecan))與作為dna損傷修復(fù)抑制劑的parp抑制劑的內(nèi)容。
4、在專利文獻(xiàn)2中記載有內(nèi)含有拓?fù)涮婵祷蚱潲}的脂質(zhì)體組合物。在專利文獻(xiàn)3中記載有并用內(nèi)含有拓?fù)涮婵祷蚱潲}的脂質(zhì)體組合物與免疫檢查點抑制劑的內(nèi)容。在專利文獻(xiàn)4中記載有并用內(nèi)含有拓?fù)涮婵祷蚱潲}的脂質(zhì)體組合物與鉑制劑的內(nèi)容。
5、現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
6、專利文獻(xiàn)
7、專利文獻(xiàn)1：日本特表2018-528184號公報
8、專利文獻(xiàn)2：國際公開第2018/181963號
9、專利文獻(xiàn)3：國際公開第2019/244979號
10、專利文獻(xiàn)4：國際公開第2020/071349號
11、非專利文獻(xiàn)
12、非專利文獻(xiàn)1：clinical?cancer?research?2019年25號6581頁～6589頁：targeting?topoisomerase?i?in?the?era?of?precision?medicine.anish?thomas?etal.
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、發(fā)明要解決的技術(shù)課題
2、在上述的非專利文獻(xiàn)1中記載有并用拓?fù)洚悩?gòu)酶i與dna損傷修復(fù)抑制劑的內(nèi)容。然而，若組合這些，雖然可以獲得強(qiáng)烈的抗腫瘤效果，但是對包括增殖活躍的造血干細(xì)胞在內(nèi)的正常細(xì)胞也會受到嚴(yán)重的損傷，因此安全性并不充分，需要進(jìn)一步改善。
3、在上述的專利文獻(xiàn)1中記載有并用內(nèi)含作為拓?fù)洚悩?gòu)酶i抑制劑的伊立替康的脂質(zhì)體與parp抑制劑的內(nèi)容。然而，伊立替康是前藥(prodrug)(被體內(nèi)酶激活的前體)，其藥效各不相同。并且，將其內(nèi)含于脂質(zhì)體中時的抗腫瘤效果較弱，并且擔(dān)心腹瀉等副作用，因此需要進(jìn)一步改善。
4、本發(fā)明的課題在于，在并用內(nèi)含拓?fù)涮婵祷蚱潲}的脂質(zhì)體組合物與dna損傷修復(fù)抑制劑時，將以不同機(jī)制發(fā)揮作用的兩種以上的抗癌劑進(jìn)行組合而提供治療效果高、副作用少的兩種以上的抗癌劑的組合。
5、用于解決技術(shù)課題的手段
6、本發(fā)明人等為了解決上述課題而進(jìn)行了深入研究，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過將(a)脂質(zhì)體組合物及(b)dna損傷修復(fù)抑制劑進(jìn)行組合并同時或逐次給藥的藥物能夠解決上述課題，從而完成了本發(fā)明，所述(a)脂質(zhì)體組合物含有具有內(nèi)水相的脂質(zhì)體及作為分散脂質(zhì)體的外水相的水溶液，其中脂質(zhì)體內(nèi)含拓?fù)涮婵祷蚱潲}，并且構(gòu)成脂質(zhì)體的脂質(zhì)含有二氫鞘磷脂。
7、即，本發(fā)明提供以下內(nèi)容。
8、[1]一種藥物，其組合含有(a)脂質(zhì)體組合物及(b)dna損傷修復(fù)抑制劑且同時或逐次給藥上述脂質(zhì)體組合物及dna損傷修復(fù)抑制劑，所述(a)脂質(zhì)體組合物含有具有內(nèi)水相的脂質(zhì)體及作為分散脂質(zhì)體的外水相的水溶液，其中脂質(zhì)體內(nèi)含拓?fù)涮婵祷蚱潲}，并且構(gòu)成脂質(zhì)體的脂質(zhì)含有二氫鞘磷脂。
9、[2]根據(jù)[1]所述的藥物，其中，
10、在給藥(a)脂質(zhì)體組合物之后，給藥(b)dna損傷修復(fù)抑制劑。
11、[3]根據(jù)[1]所述的藥物，其中，
12、在給藥(b)dna損傷修復(fù)抑制劑之后，給藥(a)脂質(zhì)體組合物。
13、[4]根據(jù)[1]至[3]中任一項所述的藥物，其中，
14、dna損傷修復(fù)抑制劑是選自parp抑制劑、atr抑制劑、atm抑制劑、chk1/2抑制劑、wee1抑制劑及dna-pk抑制劑和抑制與它們相關(guān)的通路(pathways)的抑制劑中的至少1種。
15、[5]根據(jù)[1]至[4]中任一項所述的藥物，其中，
16、構(gòu)成脂質(zhì)體的脂質(zhì)還包括膽固醇及用聚乙二醇修飾的脂質(zhì)。
17、[6]根據(jù)[1]至[5]中任一項所述的藥物，其中，
18、相對于構(gòu)成脂質(zhì)體的脂質(zhì)總體，用聚乙二醇修飾的脂質(zhì)的摻合比率為2摩爾％～10摩爾％。
19、[7]根據(jù)[1]至[6]中任一項所述的藥物，其中，
20、用聚乙二醇修飾的脂質(zhì)是用聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇修飾的二?；字Ｒ掖及?。
21、[8]根據(jù)[1]至[7]中任一項所述的藥物，其中，
22、相對于構(gòu)成脂質(zhì)體的脂質(zhì)總體，膽固醇的摻合比率為35～43摩爾％。
23、[9]根據(jù)[1]至[8]中任一項所述的藥物，其中，
24、脂質(zhì)體的內(nèi)水相含有銨鹽。
25、[10]根據(jù)[1]至[9]中任一項所述的藥物，其中，
26、dna損傷修復(fù)抑制劑是parp抑制劑。
27、[11]根據(jù)[1]至[10]中任一項所述的藥物，其中，
28、(a)脂質(zhì)體組合物中所內(nèi)含的拓?fù)涮婵祷蚱潲}的每次給藥量以拓?fù)涮婵涤嫗?.1mg/m2體表面積～10mg/m2體表面積的用量。
29、[12]根據(jù)[1]至[11]中任一項所述的藥物，其中，
30、(a)脂質(zhì)體組合物每1周～8周給藥1次。
31、[13]一種治療方法，其為對象疾病(優(yōu)選癌癥)的治療方法，其中，
32、在治療上對象顯示協(xié)同作用的有效給藥量及給藥期間，將(a)脂質(zhì)體組合物及(b)dna損傷修復(fù)抑制劑進(jìn)行組合并同時或逐次給藥，所述(a)脂質(zhì)體組合物含有具有內(nèi)水相的脂質(zhì)體及作為分散脂質(zhì)體的外水相的水溶液，其中脂質(zhì)體內(nèi)含拓?fù)涮婵祷蚱潲}，并且構(gòu)成脂質(zhì)體的脂質(zhì)含有二氫鞘磷脂。
33、[14]一種維持療法，其為對象疾病(優(yōu)選癌癥)的維持療法，其中，
34、在為了防止對象疾病的復(fù)發(fā)而所需的有效給藥量及給藥期間，將(a)脂質(zhì)體組合物及(b)dna損傷修復(fù)抑制劑進(jìn)行組合并同時或逐次給藥，所述(a)脂質(zhì)體組合物含有具有內(nèi)水相的脂質(zhì)體及作為分散脂質(zhì)體的外水相的水溶液，其中脂質(zhì)體內(nèi)含拓?fù)涮婵祷蚱潲}，并且構(gòu)成脂質(zhì)體的脂質(zhì)含有二氫鞘磷脂。
35、[15]一種藥物，其用于對象疾病(優(yōu)選癌癥)的治療中，其組合含有(a)脂質(zhì)體組合物及(b)dna損傷修復(fù)抑制劑且同時或逐次給藥上述脂質(zhì)體組合物及dna損傷修復(fù)抑制劑，所述(a)脂質(zhì)體組合物含有具有內(nèi)水相的脂質(zhì)體及作為分散脂質(zhì)體的外水相的水溶液，其中脂質(zhì)體內(nèi)含拓?fù)涮婵祷蚱潲}，并且構(gòu)成脂質(zhì)體的脂質(zhì)含有二氫鞘磷脂。
36、[16]一種(a)脂質(zhì)體組合物及(b)dna損傷修復(fù)抑制劑的用途，其用于制造組合含有(a)脂質(zhì)體組合物及(b)dna損傷修復(fù)抑制劑且同時或逐次給藥上述脂質(zhì)體組合物及dna損傷修復(fù)抑制劑的藥物，其中，
37、所述(a)脂質(zhì)體組合物含有具有內(nèi)水相的脂質(zhì)體及作為分散脂質(zhì)體的外水相的水溶液，其中脂質(zhì)體內(nèi)含拓?fù)涮婵祷蚱潲}，并且構(gòu)成脂質(zhì)體的脂質(zhì)含有二氫鞘磷脂。
38、發(fā)明效果
39、本發(fā)明的藥物通過將內(nèi)含拓?fù)涮婵祷蚱潲}的脂質(zhì)體組合物及dna損傷修復(fù)抑制劑進(jìn)行組合并同時或逐次給藥，能夠減少正常組織(正常器官、骨髓等)的副作用的增強(qiáng)，并能夠?qū)Π┌Y提供較強(qiáng)的藥效。因此，能夠提供增強(qiáng)對癌癥的治療或預(yù)防以及抑制復(fù)發(fā)中的至少一種效果的藥物。
40、并且，本發(fā)明的藥物即使為低給藥量，在組織中也具有明顯的細(xì)胞增殖抑制效果，因此對于包括患者在內(nèi)的對象而言，能夠進(jìn)行不僅安全性高且身體負(fù)擔(dān)少并且便利性也高的理想的治療。