本發(fā)明屬于醫(yī)藥，特別涉及darapladib在制備治療骨質(zhì)疏松藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
1、骨骼是人體最重要的支持器官，并處于不斷更新的重建過(guò)程中。成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成和破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收間的動(dòng)態(tài)平衡及偶聯(lián)，是維持正常骨量和骨生理功能的基礎(chǔ)。破骨細(xì)胞來(lái)源于造血干細(xì)胞系中的骨髓單核細(xì)胞，在相關(guān)刺激因子的作用下融合分化形成多核巨細(xì)胞，是人體內(nèi)唯一具有骨吸收功能的細(xì)胞，在維持骨重建和骨代謝平衡中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。破骨細(xì)胞過(guò)度活化，骨組織“重建-吸收”平衡關(guān)系打破，是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松等骨代謝疾病發(fā)生的重要病因。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全世界約有2億多骨質(zhì)疏松患者，在我國(guó)60歲以上的女性中，骨質(zhì)疏松的患病率高達(dá)40-50%，其中約30-50%將經(jīng)歷骨質(zhì)疏松相關(guān)的骨折，嚴(yán)重影響老年人身體健康及生活質(zhì)量，造成了沉重的經(jīng)濟(jì)壓力和社會(huì)負(fù)擔(dān)。
2、抑制骨吸收是目前臨床骨質(zhì)疏松的主要手段之一，常用藥物包括雙膦酸鹽類(lèi)（如公開(kāi)號(hào)為cn1161363c公開(kāi)的用于治療骨質(zhì)疏松癥的雙膦酸鹽）、降鈣素類(lèi)（如公開(kāi)號(hào)為cn118684757a的中國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)了一種長(zhǎng)效降鈣素類(lèi)似物，用于骨質(zhì)疏松癥、變形性骨病、痛性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良癥和惡性骨質(zhì)溶解癥的預(yù)防和治療）、rankl（receptor?activator?ofnuclear?factor-κ?b?ligand，核因子κ?b受體活化因子配體）單抗（denosumab，地諾單抗）（如公開(kāi)號(hào)為cn118324912a的中國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)了一種干細(xì)胞外泌體組合物及其在制備治療骨質(zhì)疏松藥物中的應(yīng)用，該干細(xì)胞外泌體組合物包括干細(xì)胞外泌體和抗rankl抗體）及鍶鹽等。目前的常見(jiàn)藥物通常通過(guò)調(diào)控鈣磷代謝和競(jìng)爭(zhēng)性與rankl結(jié)合從而抑制破骨細(xì)胞分化和破骨活性。然而，這些藥物在臨床中的應(yīng)用依然面臨諸多問(wèn)題與條件，如長(zhǎng)期療效仍不明確，長(zhǎng)期使用發(fā)生非典型骨折、下頜骨壞死，增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，存在消化系統(tǒng)不良反應(yīng)等。
3、磷脂酶a2(phospholipasea2，lp-pla2)本身是一種能催化磷脂甘油分子上二位?；乃饷福嗍腔ㄉ南┧?aa)、前列腺素及血小板活化因子(paf)等生物活性物質(zhì)生成的限速酶，所產(chǎn)生的脂質(zhì)介質(zhì)在炎癥和組織損傷時(shí)膜通道的活化、信息傳遞、血流動(dòng)力學(xué)及病理生理過(guò)程中，以及在調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外代謝中起關(guān)鍵性作用。目前還未有關(guān)于磷脂酶a2能夠作為制備治療骨質(zhì)疏松藥物的相關(guān)報(bào)道。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本發(fā)明的目的在于提供darapladib在制備治療骨質(zhì)疏松藥物中的應(yīng)用，可有效防治或減輕骨質(zhì)疏松。
2、本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：
3、darapladib（lp-pla2抑制劑）或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療骨質(zhì)疏松藥物中的應(yīng)用。
4、在本發(fā)明中，darapladib可通過(guò)脂氧合酶途徑，抑制破骨細(xì)胞分化等作用，從而可防治或減輕骨質(zhì)疏松。darapladib（cas:?356057-34-6）的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
5、。
6、所述藥學(xué)上可接受的鹽為磷酸鹽。
7、所述藥物中darapladib或其藥學(xué)上可接受的鹽的有效量為100-400nmol/l。
8、所述藥物包括藥學(xué)上可接受的載體。
9、所述藥學(xué)上的載體包括賦形劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、填充劑、粘接劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、稀釋劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑或吸附載體。
10、優(yōu)選地，賦形劑，如淀粉或水中的一種或多種；潤(rùn)滑劑，如甘油或硬脂酸鎂、滑石粉、硬脂酸鈣或聚乙二醇等中的一種或多種；崩解劑，如微晶纖維素、瓊脂、碳酸鈣或碳酸氫鈉等中的一種或多種等；填充劑，如淀粉或乳糖等中一種或多種；粘接劑，如預(yù)膠化淀粉、糊精、纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡格烷酮等中的一種或多種；滲透壓調(diào)節(jié)劑，如葡萄糖、蔗糖、山梨醇或甘露醇等中的一種或多種；稀釋劑，如水等；吸收促進(jìn)劑，如季銨化合物等；表面活性劑，如十六烷醇等；吸附載體，如高嶺土或皂粘土等中的一種或多種；另外，還可以在藥物組合物中加入其它輔劑，如香味劑或甜味劑等中的一種或多種。
11、所述藥物的劑型為片劑、膠囊、注射劑、滴劑、丸劑、粉劑或口服液。
12、所述骨質(zhì)疏松為雌激素缺乏引起的骨質(zhì)疏松、增齡引起的骨質(zhì)疏松、慢性炎癥引起的骨質(zhì)疏松、激素藥物引起的骨質(zhì)疏松或肥胖引起的骨質(zhì)疏松。
13、具體地，所述骨質(zhì)疏松可以是因女性絕經(jīng)后雌激素減退引起破骨細(xì)胞相對(duì)活躍引發(fā)的以骨量減少、骨組織纖維結(jié)構(gòu)破壞，進(jìn)而骨脆性增高和易發(fā)生骨折為特征的骨代謝疾病，也可以是其他因素如增齡、慢性炎癥、激素藥物或肥胖引起的骨質(zhì)疏松。
14、本發(fā)明經(jīng)darapladib對(duì)卵巢摘除后小鼠骨質(zhì)疏松的防治作用藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，darapladib能顯著預(yù)防和治療雌激素減退所致的骨量減少，表明其具有防治骨質(zhì)疏松的作用，因此可用于制備防治骨質(zhì)疏松的藥物；從而證實(shí)了darapladib的新活性和新用途。
15、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)異效果：本發(fā)明不僅提供了darapladib新的治療用途，也為防治和治療骨質(zhì)疏松提供了新藥物。
1.darapladib或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療骨質(zhì)疏松藥物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的鹽為磷酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物中darapladib或其藥學(xué)上可接受的鹽的有效量為100-400nmol/l。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物包括藥學(xué)上可接受的載體。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的載體包括賦形劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、填充劑、粘接劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、稀釋劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑或吸附載體。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物的劑型為片劑、膠囊、注射劑、滴劑、丸劑、粉劑或口服液。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述骨質(zhì)疏松為雌激素缺乏引起的骨質(zhì)疏松、增齡引起的骨質(zhì)疏松、慢性炎癥引起的骨質(zhì)疏松、激素藥物引起的骨質(zhì)疏松或肥胖引起的骨質(zhì)疏松。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述骨質(zhì)疏松為女性絕經(jīng)后雌激素缺乏引起的骨質(zhì)疏松。